【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(4)：阿尔兹海默症（AD）人群

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诺和诺德近期宣布，SELECT和STEP-HFpEF研究取得阳性结果。截至日前，司美格鲁肽已经在降糖、减重、心血管保护和心衰治疗领域积累了丰富的临床证据。例如，用于糖尿病患者的SUSTAIN、PIONEER系列研究，用于肥胖或超重人群的STEP、OASIS系列研究，以主要不良心血管事件（MACE）为主要终点的SELECT、SOUL研究，以及用于肥胖合并心衰患者的STEP-HFpEF。除以上已公布结果的大型临床试验外，以NASH、AD为研究对象的大型III期临床试验ESSENCE和EVOKE也正在开展。前几篇文章中，菌菌对司美格鲁肽在糖尿病、肥胖/超重、NASH等代谢类疾病领域开展的大型临床试验进行了汇总，涵盖注射和口服两种剂型。点击链接即可查看：【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(1)：糖尿病人群、【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(2)：肥胖/超重人群、【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(3)：NASH人群多项临床研究已证实司美格鲁肽针对代谢性疾病的疗效。而在代谢之外的神经退行性疾病领域，司美格鲁肽表现如何呢？今天的文章，菌菌将聚焦于司美格鲁肽在新领域——阿尔兹海默症（AD）人群的临床探索。本文主要依据已发表文献及诺和诺德公开的管线信息，阐述司美格鲁肽在AD人群中的临床证据。一、胰岛素抵抗与AD阿尔茨海默病（AD, Alzheimer’s disease）又称老年痴呆，年龄是AD最常见的风险因素。随着人口老龄化的趋势加快，AD的患病率逐年递增。目前有缓解AD相关认知症状的药物获批上市，但尚无有效阻止AD发生及进展的治愈药物。AD的病理特征包括：①beta-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成可溶性寡聚体，寡聚体进一步结团形成不可溶的纤维丝；②高度磷酸化的tau 蛋白聚集形成成对的螺旋丝和神经原纤维缠结。针对Aβ寡聚体的抗体Aducanumab已获FDA批准上市，Aducanumab改善了Aβ蛋白斑块，但该获益与疾病缓解的临床事件获益并不一致，因此也是备受争议的一款药物。为解决AD这一未被满足的临床需求，研究人员不断更加深入地了解其发病机制，包括Aβ和tau聚集的机制及其他致病因素，以挖掘更有效的靶点或通路。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]近年来，胰岛素抵抗在大脑中的作用已被阐明，揭示了其与神经退行性疾病的病理相关性。胰岛素抵抗会导致细胞对葡萄糖摄取和利用的效率降低。因此，机体存在胰岛素抵抗时，大脑细胞无法正常地摄取葡萄糖。在这种饥饿状态下，神经元细胞可能发生功能障碍并死亡。神经元的受损将导致神经退行性病变，如阿尔茨海默病、帕金森病等。

促胰岛素类激素能够刺激胰岛素的分泌，从而调节葡萄糖稳定，例如GLP-1受体激动剂。大脑中的GLP-1受体激动剂能够增加细胞增殖和生长，预防兴奋性毒性细胞死亡和细胞凋亡。因此，GLP-1受体成为开发神经退行性疾病候选药物的有效靶点。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图1: AD疾病状态下大脑胰岛素信号传递异常

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]二、GLP-1类似物/司美格鲁肽与AD

GLP-1类似物司美格鲁肽针对AD适应症的开发处于III期临床阶段，即正在进行的EVOKE和EVOKE plus研究。表1: 司美格鲁肽用于AD人群的大型临床试验据诺和诺德报告，EVOKE和EVOKE plus这两项III期试验的推进是基于GLP-1类似物或司美格鲁肽针对AD的丰富研究数据，包括临床前研究、随机对照研究和真实世界临床证据，简述如下：
临床前研究多项临床前研究显示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类似物具有改善记忆功能、减少磷酸化tau蛋白的聚集、减轻神经炎症等功能。在神经毒素诱导的小鼠疾病模型中，每日一次司美格鲁肽改善了小鼠的运动功能障碍，减轻了氧化损伤、炎症和细胞凋亡。另一项研究显示，司美格鲁肽能够减少α-突触核蛋白（α-Syn）聚集、增强胶质细胞系来源的神经营养因子的表达，进一步保护多巴胺能神经元免受损伤。真实世界证据四项真实世界研究证据表明GLP-1类似物治疗与痴呆风险降低具有相关性。两项丹麦注册研究表明，GLP-1类似物可将痴呆风险降低11%/年或42%。Truven索赔数据库显示，GLP-1类似物治疗2年后，痴呆风险降幅达31%。FDA FAERS数据库显示，利拉鲁肽治疗将AD的发病率降低了64%。随机对照试验关于三项GLP-1心血管结局的随机对照试验的汇总分析显示，GLP-1表现了神经保护作用。三项以心血管事件为终点的大型随机对照试验LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6研究，分别以利拉鲁肽、注射用司美格鲁肽和口服司美格鲁肽为试验药物，共纳入了15,820例2型糖尿病患者，研究中位随访3.6年。关于痴呆事件的汇总结果显示，与安慰剂相比，GLP-1类似物治疗显著降低了2型糖尿病患者发生痴呆的风险，降幅达53%。EVOKE和EVOKE plus研究基于GLP-1带来AD获益的临床前、大型随机对照研究和真实世界证据，诺和诺德启动了大型III期临床试验——EVOKE和EVOKE plus研究，评估口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者的神经保护作用。EVOKE和EVOKE plus研究预计在2025年完成。EVOKE和EVOKE plus是两项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，在近40个国家开展。每项研究各计划招募1,840例淀粉样蛋白阳性、因阿尔茨海默病而患有轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆的患者。受试者随机接受口服司美格鲁肽（14 mg）或安慰剂治疗，总治疗周期为156周。【注：研究使用临床痴呆评分（CDR）评估AD症状，CDR总分0.5表示轻度认知障碍，CDR总分1.0表示轻度痴呆】研究的主要终点为CDR-SB评分（CDR各项评分之和）从基线到第104周的变化。验证性次要终点为阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动能力-MCI评分的变化，以及轻度认知障碍（MCI）人群发展为痴呆的时间。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽同为GLP-1类似物，在痴呆风险降低风险方面均获得了一定的数据支撑。三者的最大差异在于司美格鲁肽成功开发了口服剂型，有利于改善临床治疗模式和患者依从性。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图2: EVOKE和EVOKE plus研究方案

三、结语司美格鲁肽是一种长效GLP‑1类似物，其降糖和减重效果已在多项大型临床试验中得以验证。例如SUSTAIN系列研究（注射+降糖）、PIONEER系列研究（口服+降糖）、STEP系列研究（注射+减重）、OASIS系列研究（口服+减重）。并且SUSTAIN 6、PIONEER 6、SOUL研究证实了其可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险，STEP-HFpEF研究和SELECT体现了司美格鲁肽对肥胖人群的心脏保护作用。同时，司美格鲁肽具有肾脏保护功能。因此，司美格鲁肽是2型糖尿病、超重或肥胖患者较好的治疗选择。此外，ESSENCE和EVOKE这两项正在进行的III期研究，将评估司美格鲁肽能否改善肝脏纤维化、发挥神经认知功能，有望提供更丰富的临床证据。耀海生物重组多肽/蛋白平台基于大肠杆菌和酵母表达系统，已成功交付多个重组多肽生产项目（包括GLP-1类似物），具有丰富的重组多肽发酵、纯化、酶切、修饰、制剂罐装、冻干和质量检测服务经验，全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的开发进程。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]重组多肽或重组蛋白业务详情：业务介绍 | 耀海生物重组蛋白CRDMO一站式服务

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如AD有效，那就太好了。

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