制药设备清洁验证中最差取样点的评估和选择

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在药品生产体系中，尽可能地避免生产污染、交叉污染是整个质量管理过程中最核心的部分。

通过清洁验证可以证实清洁程序能够达到设备所需清洁效果、满足预定用途，所以清洁验证是保障污染、交叉污染避免发生，控制药品安全、质量的重要内容。

清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

其中擦拭法取样作为较为常用的取样方法，其“最差取样点”（Worst-Case Sampling Points）的评估与选择直接决定了清洁验证的科学性和有效性。

最差取样点的定义

最差取样点是指设备在清洁流程完成后，更可能检测到较高残留水平的表面位置，其选择需基于科学数据与风险评估。

这并不意味着预期该位置残留超标，而是指如果清洁标准操作规程（SOP）执行不充分，相比其他非“最差取样点”，此处更可能发现不可接受的残留水平。

例如：

设备表面焊缝、垫片接口等难以清洁的几何死角等。

最差取样点的选择需贯穿清洁验证全生命周期，并基于“风险优先”原则进行动态调整。

“最差取样点”的评估方法

1、基于实际残留数据

例如，某设备表面在开发批次运行中测得以下残留结果：

数据表明位置D应优先采样。若验收限值为12，此结果可接受；若限值为8.0或更低（如5.0），则需重新设计清洁流程以满足清洁预期效果。

注意：在开发或初期验证阶段，可对代表性（非最坏情况）位置采样，以排除潜在疏漏。

避免仅凭有限数据对位置进行严格排序（如A、B、C差异不显著时需谨慎）。

2、基于工程经验与观察判断

以下场景更可能残留较高水平物质（其他条件相同时）：

设备结构：两种材料的接缝处（如垫片）、粗糙/凹陷表面、焊缝、端口内部、喷淋清洁中难以触及的区域（如搅拌桨背面）、手动清洁死角。

工艺特性：清洁前易干燥的位置（如液-气界面侧壁）、高压区域（如压片工艺中易压实处）、管道死体积。

材料特性：残留回收率显著较低的材料构造（MOC）。

微生物风险：长时间湿润区域（清洁前或完成后）。

对典型“最差取样点”位置的理论依据进行举例说明，见如下表格：

此表格给出了“最差取样点”位置的示例及其基本原理，在企业评估“最差取样点”时提供参考。

按设备类型划分的“最差取样点”（以反应釜等为例，具体设备的位置展示）

假如清洁验证失败，不能简单增加“最差取样点”的数量来进行更频繁的测试。另外，某些设备在成功清洁验证后会减少“最差取样点”位置数量，但是任何减少的取样数量都需要证明。更好的方法是拥有一定数量的样本，并根据风险增加或减少采样频率。

这些“最差取样点”的位置取决于设备的几何形状，复杂性，拆卸程度和使用的清洁方法。如果擦拭并未进行在正确的位置上，则所有参数将变得毫无意义。强烈建议操作文件中包含“最差取样点”的图形或图片，以确保采样的一致性，如图所示。

3、“最差取样点”以数据驱动的动态调整

产品与工艺影响：残留溶解度、粘附性、加工参数（如温度）可能改变最坏情况位置。

材料交互作用：需评估不同材料构造（如不锈钢与聚合物）对残留的影响。

通过持续监测数据识别“最差取样点”中的最坏情况，基于风险评估减少采样点。

取样面积的选择策略

多数企业选择的采样面积为25cm²（4平方英寸）至100cm²（16平方英寸），但也有案例使用高达400cm²的区域。

尽管目前国内外法规只是给出建议范围，尚无法规明确要求采样面积大小，但需注意：美国FDA曾因某企业对青霉素环境表面采样面积过小而签发FDA 483警告信。

确定取样面积的时候，需要考虑实际情况进行综合考虑，下图是选择取样面积时需要考虑到的方面。

不同采样面积的优劣势分析

假设其他条件相同，以25cm²（小面积） 和100cm²（大面积） 为例进行对比：

● 强烈不建议使用棉签模板（方形框架）勾勒擦拭取样区域

● 当被棉签接触时，模板会被每个样本污染

● 棉签接触模板以及模板边缘下方时会发生样品流失

● 在每个样本之间需要清洁或更换模板

● 模板不能用于限制区域（如阀门、管道）或非方形区域

● 操作时很难同时握住棉签和样品瓶以及模板
“最差取样点”的评估和选择是清洁验证方案设计中的重要一环，应该在清洁验证全生命周期管理，以及质量风险管理的理念下进行综合考量。

栗子7

取样面积精准度很难吧

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

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栗子7 发表于 2025-5-21 15:01
取样面积精准度很难吧

老师说的对，的确是很难的，有些厂家会使用辅助框架（不太建议，文章中有详细说明）、划辅助线等方法尽量精确取样面积，但增加额外的设备，会带来额外的风险；因此取样时，尽量做到接近方案的取样面积即可，有误差是正常的，只需要控制误差范围就可以