总混粉检验

药企QA小白

验证时药品总混粉检测含量偏低，但是用订制的压片定量取样器将总混粉压成片型含量检测就是合格的，目前已经有好几个药品是这种情况了，请问这种现象是常见现象吗？为什么会出现这种情况呢？

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世间始终你好

你提到的现象：总混粉检测含量偏低，而压片后检测含量正常，在药品生产验证过程中确实是一个相对常见的现象，尤其在某些辅料配比、样品处理或检测方法不适合时更易出现。以下是常见的原因分析及解释：

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一、总混粉检测偏低的可能原因1. 取样不均匀或代表性差

• 总混粉是松散状态，流动性差，不同颗粒可能含有效成分浓度不一致；
  
• 如果原料药与辅料比重大，或颗粒密度差异大，易导致取样层析；
  
• 特别是在流动性差或细粉多的品种，上下、边缘样品差异大，易偏低。
  
  

2. 分析方法不适合粉末

• 检测方法可能更适用于压片后的样品；
  
• 总混粉在提取过程中不易充分溶出有效成分（如黏附、包裹、粒径过大等），导致检测结果偏低；
  
• 一些活性成分在粉末状态下的提取效率远低于片剂。
  
  

3. 吸湿或挥发性成分损失

• 粉体在暴露或混合过程中吸湿或有效成分部分挥发（如易挥发API）；
  
• 而片剂压紧后不易丢失成分，因此检测值正常。
  
  

4. 成分在总混中“黏附”未提取出来

• API可能在总混中被包裹、吸附在某些辅料上；
  
• 压片时粉体结构破坏，能有效释放成分，有利于后续溶出检测。
  
  

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二、压片后检测合格的原因

• 定量取样器+压片可以保证样品质量的一致性和代表性；
  
• 片剂结构压紧，有助于检测时成分均匀溶出；
  
• 压片过程反而相当于“均质+预处理”，减少了检测误差。
  
  

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三、类似情况在行业中常见吗？是的，多个企业在工艺验证阶段都遇到过此类问题，特别是以下场景下常见：

• API含量较低（微量成分）；
  
• 总混物料中API与辅料差异较大；
  
• 辅料吸附性强或静电大（如微晶纤维素、硅类）；
  
• 不同剂型转换（如粉→片、颗粒→片）；
  
• 特别是分析方法开发初期没充分考虑粉末样品的提取特性时。
  
  

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建议的解决思路1. 优化取样方法

• 提高混合均匀度；
  
• 尽量采用多点取样+混合后测定；
  
• 或使用压片定量取样方式辅助检测，建立压片后的“模拟放行检测”方法。
  
  

2. 改进提取/检测方法

• 重新验证总混粉提取方法的回收率；
  
• 增加超声、振荡或提取溶剂比例优化；
  
• 对比粉末/片剂提取效率，确保分析方法对两者均适用。
  
  

3. 作为工艺研究数据保存

• 若多品种都存在相似趋势，可作为分析方法/生产工艺限制的一部分记录在案；
  
• 但不能以压片检测值替代总混粉的控制值，必要时需对分析方法修订说明。
  
  

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ceq518

思路可参考楼上处理，建议对比分析、分析下不同取样方式对药粉的影响……

xqliu

一般情下，这种现象是由于计算基数的不同引起的。

药企QA小白

世间始终你好 发表于 2025-08-03 06:46
你提到的现象：总混粉检测含量偏低，而压片后检测含量正常，在药品生产验证过程中确实是一个相对常见的现象，尤其在某些辅料配比、样品处理或检测方法不适合时更易出现。以下是常见的原因分析及解释：
一、总混粉检测偏低的可能原因1. 取样不均匀或代表性差总混粉是松散状态，流动性差，不同颗粒可能含有效成分浓度不一致；
如果原料药与辅料比重大，或颗粒密度差异大，易导致取样层析；
特别是在流动性差或细粉多的品种，上下、边缘样品差异大，易偏低。

2. 分析方法不适合粉末检测方法可能更适用于压片后的样品；
总混粉在提取过程中不易充分溶出有效成分（如黏附、包裹、粒径过大等），导致检测结果偏低；
一些活性成分在粉末状态下的提取效率远低于片剂。

3. 吸湿或挥发性成分损失粉体在暴露或混合过程中吸湿或有效成分部分挥发（如易挥发API）；
而片剂压紧后不易丢失成分，因此检测值正常。

4. 成分在总混中“黏附”未提取出来API可能在总混中被包裹、吸附在某些辅料上；
压片时粉体结构破坏，能有效释放成分，有利于后续溶出检测。

二、压片后检测合格的原因定量取样器+压片可以保证样品质量的一致性和代表性；
片剂结构压紧，有助于检测时成分均匀溶出；
压片过程反而相当于“均质+预处理”，减少了检测误差。

三、类似情况在行业中常见吗？是的，多个企业在工艺验证阶段都遇到过此类问题，特别是以下场景下常见：
API含量较低（微量成分）；
总混物料中API与辅料差异较大；
辅料吸附性强或静电大（如微晶纤维素、硅类）；
不同剂型转换（如粉→片、颗粒→片）；
特别是分析方法开发初期没充分考虑粉末样品的提取特性时。

建议的解决思路1. 优化取样方法提高混合均匀度；
尽量采用多点取样+混合后测定；
或使用压片定量取样方式辅助检测，建立压片后的“模拟放行检测”方法。

2. 改进提取/检测方法重新验证总混粉提取方法的回收率；
增加超声、振荡或提取溶剂比例优化；
对比粉末/片剂提取效率，确保分析方法对两者均适用。

3. 作为工艺研究数据保存若多品种都存在相似趋势，可作为分析方法/生产工艺限制的一部分记录在案；
但不能以压片检测值替代总混粉的控制值，必要时需对分析方法修订说明。

好的，谢谢老师悉心回复，解答了我一直以来的困惑

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药企QA小白

ceq518 发表于 2025-08-03 08:41
思路可参考楼上处理，建议对比分析、分析下不同取样方式对药粉的影响……

好的，谢谢，我接下来结合实际再探索一下

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药企QA小白

xqliu 发表于 2025-08-03 08:52
一般情下，这种现象是由于计算基数的不同引起的。

好的，谢谢

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wzzz2008

建议先确定一下，到底哪个结果是准确的。然后再找另外一个不准确的结果是怎么来的。

李狗蛋

世间始终你好 发表于 2025-8-3 06:46
你提到的现象：总混粉检测含量偏低，而压片后检测含量正常，在药品生产验证过程中确实是一个相对常见的现象 ...

看来DS运用很不错

世间始终你好

李狗蛋 发表于 2025-8-4 07:46
看来DS运用很不错

只用chatgpt,不用DS

心海蓝

总混时常有外加细粉状辅料，而API通常在颗粒中，在检验称取时可能会取颗粒少些，细粉多些。片子在检验时要先研细， 所以颗粒也被研成细粉了，取样较均匀。可以在做颗粒检验时也进行研细后在称量检验，可对比出结果。

机智鼠

该现象在制剂工艺中较常见，主要与取样方法差异有关。依据《中国药典》通则0941规定，粉末取样易受密度分布、静电吸附等因素影响导致均匀性偏差；而压片后取样（符合ICH Q6A指导原则）通过机械压实消除了松密度差异，使检测结果更稳定。建议：①优化总混粉混合工艺（如延长混合时间）；②采用分层多点取样法（参考GB/T 6682）；③评估不同取样方式对含量测定的影响，必要时建立专属检验标准。此属工艺验证阶段需重点考察的参数之一。

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可爱的飞龙

水分怎么样，会不会开始含水量高，后面水分挥发了之后，含量相对变大了就合格了

药企QA小白

可爱的飞龙 发表于 2025-08-04 10:30
水分怎么样，会不会开始含水量高，后面水分挥发了之后，含量相对变大了就合格了

水分没有问题的，我们是验证三批，有水分取样的，第一批总混粉含量偏低，所以后面两批采用压片定量取样，含量正常了，但是三批水分没有什么差异

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可爱的飞龙

药企QA小白 发表于 2025-8-4 11:23
水分没有问题的，我们是验证三批，有水分取样的，第一批总混粉含量偏低，所以后面两批采用压片定量取样， ...

不是说水分不合格，我是说会不会是水分挥发了导致重量减轻，那单位重量下的含量就上升了，仅是猜测哈，多个方向