确证性三期临床试验可否在原有二期的基础上扩大样本量?

萌享说

求问各位老师：
拟以关键二期临床试验（对照设计，以PFS为主要疗效终点）申请附条件上市，所附条件的确证性三期临床试验是否必须以OS作为主要疗效终点呢？可否在原有二期临床试验的基础上扩大样本量，收集数据呢？

世间始终你好

你这个问题涉及附条件上市与确证性三期临床试验设计的关键策略问题，在中国、美国或欧盟的监管环境下，有些共性，也有一定差异。
一、是否必须以 OS 为主要疗效终点？不一定必须。确证性三期临床试验是否需要以 OS（总生存期）作为主要终点，取决于多个因素，包括适应症的临床特点、既往治疗方案的效果、PFS 与 OS 的关联性、是否存在交叉治疗等。
在中国的监管导向：国家药监局（NMPA）参考 ICH E10/E9 和 FDA/EMA 等指南，一般：

• 若 PFS（无进展生存期）临床意义明确、统计学显著，且与 OS 高度相关，可作为主要终点；
  
• 若 PFS 改善，但 OS 不明确，可能仍接受附条件上市，但要求确证试验补充 OS 数据；
  
• 若 OS 是国际主流指南推荐的金标准终点（如某些实体瘤一线治疗），则确证试验更倾向于设置 OS 为主要或关键次要终点。
  
  

因此：

不强制必须用 OS 做主要终点，但在某些疾病（如非小细胞肺癌、乳腺癌等）中，监管倾向 OS 为确证依据，除非能清晰证明 PFS 的临床受益。

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二、是否可以在原有二期试验基础上扩大样本量继续作为确证试验？可以考虑，但有条件，监管部门一般会评估以下要点：
可接受的前提：

• 二期试验本身为随机、对照、盲法设计，数据质量高；
  
• 初始设计时已考虑可能用于“滚动扩展”，即预设扩大样本量的统计计划或有中期分析设计；
  
• 原始样本数据可与新增样本进行同质性评估，避免因时间偏倚、方案调整而影响可比性；
  
• 所补充数据能显著提高统计学显著性和临床置信度。
  
  

不推荐或可能被质疑的情况：

• 原始试验为单臂设计，或对照组设置不合理；
  
• 在扩大样本量过程中修改主要终点或方案（会引入偏倚）；
  
• 无明确统计学调整计划（如 alpha 控制）。
  
  

因此：

若原二期临床设计符合确证性试验要求，可以在其基础上扩展样本量，但应提交充分的统计设计和偏倚控制说明。

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小结建议：问题回答
确证试验必须用 OS 吗？否，但某些适应症建议以 OS 为主要或关键终点，需结合疾病特性与监管导向判断
可否在二期基础上扩样？可以，但需满足设计科学性、统计学合理性和数据一致性，最好在原设计时就规划