从PDA浅谈隔离器部件湿热灭菌还是VHP灭菌

背着小包包浪迹

• 最近看国内无菌附录征求意见稿的内容解读，结合欧盟及PDA的相关技术指南的要求，重新对隔离器内部的设备部件的灭菌要求进行梳理，对于之前关于隔离器内部设备部件灭菌的设计重新有了新的认识。
• 关于三个概念：中国、欧盟及美国监管对于三个概念都是一致的
  

• 直接灭菌：直接接触无菌产品，比如针头、粉针剂的料粉盘等——要求：湿热灭菌
• 间接接触：不直接接触无菌产品，仅仅只是接触内包材，如胶塞料斗等——要求：湿热、干热或者辐照替代，PDA基于风险评估，VHP可以考虑替代方案。
• 不接触：这个就比较好理解，比如隔离器手套、平台、玻璃门等——要求：VHP消毒即可
  

• 行业的考虑：中国、欧盟及美国监管对于VHP已经明确了是去污染的方式，因为它本身就是脆弱的，虽然它依然能够达到6个对数的下降，但是去污染似乎更适合它
  

• 穿透能力不足：复杂的内部结构，或者表面的损坏，都会阻止VHP接触关键区域，需要考虑VHP过程中气流的覆盖性；
• 污染的保护作用：指纹残留会屏蔽掉微生物，降低了灭菌的有效性，所以它更加关注清洁；
• 孢子聚集和表面的损伤：生物指示剂可能会因为孢子的微观聚集导致灭菌的失败；
• 轻微阻塞：管道、部件的微小堵塞可能造成灭菌的失败；
  

欧盟和ISPE对于直接和间接接触的部件都建议进行灭菌，VHP只是最终备选，而这里个人觉得PDA的具体要求，更具有参考意义。

• 间接接触部件建议的做法：这里参考PDA的要求，可以考虑下面的几种方式
  

• 灭菌后，A级直接进行无菌转移：清洗——灭菌（设备包裹）——无菌转移——隔离器内部无菌组装：（可以有效保护间接部件，需要考虑温度对于隔离器内部影响，通过手套的无菌安装需要考虑安装风险和破损风险）
• 灭菌、定级转移组装、去污染：清洗——灭菌（设备包裹）——隔离器转移（单向流保护）——组装（尽量无菌组装，不接触无菌部分、增加个人防护）——VHP灭菌：（有效保证无菌，湿热之后，VHP二次去污染，需考虑无菌转移过程中的包装完整性）
• 灭菌、非A级转移组装、去污染、组装：清洗——灭菌（设备包裹）——隔离器转移（包装完整）——VHP灭菌（建议研究包装材料对VHP影响）——无菌组装：（有效保证无菌，湿热之后，VHP二次去污染，需考虑无菌转移过程中的包装完整性）
• 隔离器去污染循环，设备周期灭菌去污染：清洁——VHP灭菌——定期湿热灭菌：（适用于设备拆卸、灭菌、转移至隔离器操作不可行或者不实际的大型部件）
  

之前也曾相关如果可以通过风险评估的方式，选择第四种方式是比较合适的，能够有效提升生产效率，但是结合目前无菌监管的趋势，每批次湿热灭菌的方式是最好的，监管风险低，所以质量源于设计的理念，需要企业做好考虑。


注：本文内容源于中国GMP指南及PDA等技术指南要求，仅为个人观点，欢迎大家交流指正

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