请教关于原料药备案申请中回收液应该如何合规？

爱的传承

本公司计划申报一原料药，生产工艺中涉及有回收液的应用，比如是结晶回收液混入到前一浓缩工序，应该怎么合规？参详什么资料，本人也查了相关一些法规和帖子，仍然觉得好乱，求各路大神指导一二

世间始终你好

你这个问题问得非常关键 。原料药工艺里涉及“回收液”的使用，确实在审评和 GMP 检查里是监管关注点，因为牵涉到质量一致性、杂质累积风险和污染交叉风险。我给你整理一份合规思路和参考资料：

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一、监管对“回收液”的基本态度

• 可以使用，但必须论证
  监管部门（NMPA、FDA、EMA）普遍允许工艺中回收溶剂/回收液的使用，但要求通过验证和风险评估，确保不会对质量产生不利影响。
  
• 区别“溶剂回收”和“母液/结晶回收液”
  
  
  • 溶剂回收 → 经纯化处理后再利用，需符合质量标准。
    
  • 结晶母液/回收液 → 除了溶剂，还含有杂质、未反应物、降解物，风险更高，需要做杂质谱和工艺控制的论证。
    
    

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二、你提到的情况

“结晶回收液混入到前一浓缩工序”

这种操作常见于降低成本，但合规上要注意：

• 回收液成分复杂，可能带入未知杂质或增加杂质水平；
  
• 若多批回收，会有杂质累积效应；
  
• 审评时一定要说明“该回收液流向、使用比例、控制措施”。
  
  

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三、合规需要做的工作

• 工艺开发阶段
  
  
  • 对回收液做杂质分析（与原料药杂质谱对比）。
    
  • 确定杂质是否可在后续工序去除，尤其是持久性杂质（难除杂质）。
    
  • 评估使用比例上限，避免批间差异。
    
    
• 工艺验证阶段
  
  
  • 验证在含回收液条件下，产品质量指标（含量、杂质、残留溶剂等）仍然满足标准。
    
  • 验证多批连续回收情况下，不会造成杂质累积超标。
    
    
• 申报资料（CTD 模块 3）
  
  
  • 3.2.S.2.2 制造工艺：需描述“回收液在工艺中的使用点、使用量”。
    
  • 3.2.S.2.4 控制关键步骤和中间体：需说明“回收液的质量控制与监测”。
    
  • 3.2.S.2.6 制造工艺开发：需提供研究数据，证明回收液使用不会影响最终质量。
    
  • 3.2.S.4.5 杂质：如回收液可能带入杂质，要有对应数据与限度控制。
    
    
• 现场检查（GMP关注点）
  
  
  • 回收液必须专批专用，避免不同产品间交叉。
    
  • 储存、标识、清洁验证要符合 GMP。
    
  • 不能无限循环使用，要有科学设定的“最大回收次数/比例”。
    
    

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四、可参考的法规与指南

• ICH Q7（原料药GMP指南）：第7章对回收溶剂、母液、滤液有明确要求。
  
• ICH Q11（原料药开发与工艺设计）：关于工艺开发、杂质控制。
  
• 中国药典 & 药审中心相关问答（CDE FAQ里也提过“回收溶剂/回收液使用问题”）。
  
• FDA Q&A on cGMP for APIs (ICH Q7 Q&A)：对回收液的使用也有说明。
  
• EU GMP Part II（API GMP）：7.3、7.4章节。
  
  

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五、实际建议

• 提前做杂质比对实验，拿数据说明“回收液不会带来新的或超标杂质”。
  
• 在申报资料里明确披露，不要隐瞒（查 GMP 时一旦发现未披露，风险很大）。
  
• 在工艺开发报告中写清楚逻辑：
  
  
  • 回收液如何处理 → 加入哪一步 → 使用量上限 → 杂质控制措施。
    
    
• 如果回收液风险难控，可以考虑“只做溶剂回收，不直接回收母液”。
  
  

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总结一句：
结晶回收液用于上一步浓缩是允许的，但必须做足“杂质谱研究+工艺验证”，并在 CTD 中完整披露，同时 GMP 体系下对使用比例、次数、存放方式有清晰 SOP。

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爱的传承

世间始终你好 发表于 2025-8-19 10:07
你这个问题问得非常关键 。原料药工艺里涉及“回收液”的使用，确实在审评和 GMP 检查里是监管关注点，因为 ...

非常感谢如此细致的指导，感谢感谢

安安份份的小尘1

根据中国GMP、ICH Q7及关联审评要求，原料药生产工艺中回收液合规应用需遵循以下路径：

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一、合规核心要求

  1. 法规基础：

      • GMP规范：回收液需制定《经批准的回收操作规程》及《明确的质量标准》。

      • ICH Q7 6.4节：回收溶剂只能用于原生产工艺或其他经批准的工艺，且需证明不影响产品质量。

  2. 工艺逻辑约束：

若结晶回收液混入前一浓缩工序，应视为跨工序套用，需验证套用次数与回收液质量对整体工艺的影响，禁止返回更前端步骤（如合成起始步骤）。

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二、合规实施步骤

1. 建立回收工艺与质量标准

  • 操作规程：制定《结晶回收液套用浓缩工序SOP》，明确回收步骤、检测频次（如每批检测关键杂质）、套用次数上限（需验证）。

  • 质量标准：针对回收液制定特定指标（如残留主药含量≤0.5%、溶剂纯度≥99.5%、特定杂质A≤0.1%），并通过HPLC/GC等确认其与新鲜溶剂的等效性。

2. 工艺验证与风险评估

  • 质量对比验证：对比使用回收液与新鲜溶剂生产的关键中间体（如浓缩后物料）的质量数据（如含量、杂质谱、晶型），需证明无显著差异。

  • 套用次数验证：通过多批次累积实验（如连续套用5次），确认无杂质积累或溶剂降解风险。

3. 数据记录与追溯

  • 批记录要求：每批记录回收液来源（母液批次）、套用比例、检测结果及用途（浓缩工序X）。

  • 年度质量回顾：分析回收液使用对产品关键质量属性（CQA）的影响趋势，如杂质含量波动是否可控。

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三、申报资料要求

  1. CMC资料：

      • 在3.2.S.2.5（生产工艺描述）中详细说明回收液套用逻辑、套用次数及控制措施。

      • 在3.2.S.2.6（关键步骤与中间体控制）中附回收液质量标准及验证数据。

  2. 风险评估报告：

通过FMEA工具分析回收液引入的潜在风险（如交叉污染、杂质累积），并对应控制措施。

  3. 合规性声明：

明确引用GMP第194条、ICH Q7 6.4等条款，声明符合回收溶剂管理要求。

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四、常见失败案例与规避建议

  • 问题1：套用次数无依据

某企业因未验证套用次数（仅声明“循环使用”），审评中被要求补充多批次杂质累积数据。

建议：通过至少3次连续套用实验确定上限（如不超过3次）。

  • 问题2：未区分工序限制

某企业将回收液用于合成步骤，因违反“禁止返回前端工序”原则被发补。

建议：限定回收液仅用于相同或更后端工序（如结晶→浓缩，而非浓缩→合成）。

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五、参考资料清单

  1. 国内法规：

      • 《药品生产质量管理规范》（GMP）第194条

      • 国家药监局《药品关联审评审批公告》（2019年第56号）

  2. 国际指南：

      • ICH Q7 6.4（原料药GMP指南）

      • FDA Guidance: CGMP for APIs (Section XI)

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总结：合规核心是“可验证、可追溯、风险可控”，需通过工艺验证量化回收液影响，并在申报资料中系统呈现控制逻辑。若仍有疑问，建议咨询省级药监局审评中心预沟通（参考2019年56号公告流程

）。