谈谈洁净区停产停风/电力中断，是否需要做培养基模拟灌装

背着小包包浪迹

从监管角度，先谈谈关于停风或者洁净区电力中断，法规的预期要求是什么。

ISPE——无菌生产设施1.不建议以节能为目的的定期关停空调系统的行为；2.停机后，洁净室的恢复控制，需要全面的清洁消毒和监测工作；3.对于节能，优先考虑降频的控制方式等；4.无菌车间电力中断，需要考虑充分偏差评估，备用电源等
1	非常不建议任何以节能为目的定期关停 HVAC 系统的行为，因为这样可能导致控制失控，并可能增加产品污染的可能性。虽然 HVAC 短时间关停可能不会危及环境控制状态（通过系统和设施的具体研究），停机数小时或数天通常会危及环境控制，要使洁净室环境恢复控制，需要更加费力的清洁消毒和监测工作
2	只有在恢复控制后，才允许恢复生产
3	电力中断：对无菌车间来说，电力供应关键要求是可靠性。电力故障的后果很严重，特别是频繁或持续断电，所以应在厂址选择前进行评估。应对其可供电源的可靠性进行检查。错误的电压和频率的说明书可能会产生误解。除名义值外，当地电力供应的偏差范围也应进行评估。应为关键能源提供备用电源，如自动化的 UPS，备用发电机等。
4	失败模式与影响分析： 风险评估应解决预期失败和过渡状态（电源丢失、控制丢失、重新启动等），应规划和测试增压、洁净度和其他关键参数的预期条件，确保环境控制
5	关键参数与控制点： 房间温湿度监控； 房间压差监测； 总的和活动的空气悬浮粒子的环境监测； 连续的空气悬浮粒子监测系统（预期是A级，可以选择较低等级）
6	洁净室恢复时间：从使用中的粒子水平到静态粒子水平所需时间，从房间内活动停止时开始测量； 欧盟可接受恢复时间15-20分钟；
ISPE-国际制药工程协会对空调系统的基准指南
1	降频运行[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]——如果工厂一年 365 天都在运行中，那么工厂需设计成能处理极端外部设计条件。如果在极端的季节里可以停运一段时间，那么 HVAC 系统和公用工程单元就可以降低其设计要求，或者在公用工程单元设计中添加另外的负载系统，而 HVAC 系统部件则使其能够满足极端条件需要
欧盟GMP无菌附录
1	培养基模拟灌装（APS）要求： 在对产品的无菌保证有影响的操作规范、设施、服务或设备的任何重大变更后都应进行 APS （例如，HVAC 系统调整、设备变更、工艺变更、班次数量和人员数量变化、主要设施关停
23版指南-厂房设施与设备
1	空调系统要求： 洁净区的HVAC系统应当连续运转。当系统关闭或发生故障时，必须与QA部门一起制定使洁净室恢复正常工作条件的方案，这并不排除系统空闲降低送风量的可能性。
2	故障分析要求—失效模式与影响分析： 无菌生产区必须始终保持相对其周边环境为正压。因此，对于工厂断电或风机 皮带失灵等工厂故障所产生的结果必须有所认识。失效模式与影响分析 (FMEA)  是一种比较理想的风险分析方法，这将有助于对潜在的故障进行归类： 故障的影响； 故障发生的可能性； 故障显现的可能性；
3	节能的要求： 合规性：空调系统运行可以考虑生产模式、非生产模式、消毒模式，节能运行措施需要保证净化空调系统合规运行，洁净环境参数合规； 可靠性：需要质量部门配合完成相应的洁净室测试验证，保证净化空气调节系统能够恢复正常生产运行，药品生产环境满足洁净级别需求的参数； 非生产模式：在非生产模式空调净化系统期间，由于洁净室内主要污染源(操作人员)的撤离，室内的发尘量大大降低，在满足洁净级别和正压的前提下，可以采用降低净化空调系统风量的方法，并确保净化空调系统恢复到正常生产模式时，满足洁净室所有正常所需的环境参数。
23版指南—无菌制剂上册
1	培养基模拟灌装要求： 对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。 空气净化系统、无菌生产用设备设施、无菌工艺及人员重大变更或设备的重大 维修后，包括大型停产后的首次使用，应进行重复验证，验证次数应基于风险评估决定。 此外如果长时期无任何活动，或要退役搬迁一条生产线之前，也推荐进行一次 周期性无菌工艺模拟，以对先前进行的商业生产批次的无菌状态做一个客观评价。 对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。对于该停产周期的评估，不应拘泥于时间长短的界定，而应尽可能考虑所有可能影响无菌风险的因素，例如期间厂房设施状态、人员资质状态、环境维持状态、班次结构变化等共同决定是否需要进行无菌工艺模拟
2	FDA缺陷情况： 美国FDA曾有过多封警告信是因为工厂在重大变更或停产后未进行无菌工艺模拟试验，而又继续投入生产，具有参考意义。 列出的问题主要是企业在停产期间，进行了多个影响洁净室环境控制的活动。企业欲通过后续的环境监测数据和公共设施的数据证明其洁净室环境依然受控且对产品无菌性无影响，但美国FDA认为这些数据是不够的，评估不够充分。 通常情况下，停产期对无菌保证而言的重大变更包括但不限于以下几种： • 厂房的空调系统发生重大变更； • 与产品直接接触的设备系统发生重大变更。
PDA TR22无菌工艺模拟
1	制药行业普遍接受的且被监管当局认可的工艺模拟间隔为每半年一次（见3.1节 选择指南）。用于持续评估的APS不应严格限定时间。APS应在充分维护后才可进行，否则，发生如关闭设施等情况，会影响无菌控制系统的执行效果。这种情况有助于证明本区域已经恢复到合格状 态，并可恢复日常生产。
2	由于工艺变更导致之前的确认不再有效，则应在重新评估前进行工艺模拟试验。应通过书面变更控制计划对此情况进行评估，并经质量部门审核。这种情况下，工艺模拟试验的次数可能有所不同， 主要取决于变更的范围。 此类变更诸如： 1.设备的修改（更换国际标准件不属于设备的修改） 2. 对潜在影响无菌工艺环境中空气和气流质量的设备或设施的修改。 3. 生产人员数量的重大调整，或是以前设施仅仅经过一班生产操作的确认，现在要改为两班或三班。 4. 无菌生产工艺或程序的重大变更。 5.设备配置或装配技术发生了重大修改。 6. 添加新的产品容器或容器封装组合。
3	计划外介入施行后，若发现有不良趋势或是对设施和工艺的现有检测失败时，需要进行可接受的工 艺模拟实验来重新确认，例如： 1.  连续的关键区域的环境监测结果在警戒线/行动限以上。 2.任何产品无菌测试失败 3. 无菌工艺区域的无菌程度遭到破坏 当发生这种状况时，应对从上一次模拟到发生这些状况时的工艺和变更进行评估。为了将设施和工 艺恢复到“可控状态”，应该有所行动。工艺模拟试验可以用来评价“控制状态”是否已经重新建 立起来。但是，无菌工艺模拟禁止用于证明造成不必要污染风险的实践

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鬼使神差

产品报不报废好呢

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鬼使神差 发表于 2025-9-1 13:16
产品报不报废好呢

个人建议：过程中的暴露的产品，需要考虑报废；无菌制剂A/B级的或者隔离器A级产品，还处于无菌区域的考虑报废，如果企业有比较强大的风险评估能力，觉得可以说服检查官，可以自己看看流程评估是否合适，一般其实不建议针对这类纠结是否报废，因为可能我们自己都说服不了，最低风险的情况下，A级区域的灭菌工器具部件重新灭菌风险肯定是更低的；低风险的产品如固体制剂产品，物料保护没有问题，温湿度可控情况下，可以评估恢复后继续生产；最终灭菌产品，停电之后一个是停风的影响，一个是灭菌柜断电影响，灭菌柜断电的这个需要考虑产品特性，是否适合过度灭菌，是否有过度灭菌数据，如果此类问题不大，考虑重新灭菌或灭菌时间延迟，当然具体还是企业的流程设计、验证数据等具体的支持情况

tnxiang123

专业，全面，好好学习

背着小包包浪迹

tnxiang123 发表于 2025-9-1 14:21
专业，全面，好好学习

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