毒理批需要做原材料

悠扬1

细胞制品的毒理批需要做三批辅料的无菌 内毒素验证吗？？

世间始终你好

你的问题我理解为：细胞制品在申报或开发阶段，准备做毒理学用批（tox 批），这些毒理批用到的关键辅料（比如血清、细胞因子、缓冲液等），是否需要做三批的无菌和内毒素验证。
我帮你梳理一下：

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1. 毒理批辅料的质量要求

• 毒理学研究批次的辅料，原则上应与后续临床申报和生产使用的一致（来源、级别、检测）。
  
• 因为毒理数据要支持临床安全性，监管方非常关注辅料是否存在微生物风险、内毒素污染风险。
  
  

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2. 检测批次的要求

• 无菌检查、细菌内毒素检查属于辅料（特别是关键辅料）进入体系前的基本质量控制。
  
• 常见做法是：
  
  
  • 每一批辅料均应有无菌/内毒素检测结果（或供应商提供可靠COA并经风险评估确认）。
    
  • 不需要像工艺验证那样“固定三批验证”，而是按使用批次逐批放行。
    
    

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3. “三批验证”概念的澄清

• “三批验证”一般用于 工艺验证、方法验证，强调工艺或方法的稳定性和可重复性。
  
• 毒理批阶段，辅料的无菌/内毒素检查不是做“三批验证”，而是 逐批检测。
  
• 但如果某个检测方法是新建立的（例如：某辅料内毒素检测要验证干扰），那么要做方法学验证，这时才可能涉及三批或多批样品。
  
  

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4. 监管参考

• 《细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（CDE 2017版）里明确：
  
  
  • 关键原材料/辅料应有明确的质量标准和检定记录，包括无菌、内毒素。
    
  • 不要求“三批辅料验证”，但要求确保毒理批与临床用批的一致性。
    
    

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结论：

• 毒理批辅料必须有无菌、内毒素检测结果，保证安全性。
  
• 不需要专门做“三批辅料验证”。
  
• 如果是新方法（比如内毒素检测干扰验证），则要按照方法学验证思路做 ≥3 批次验证。
  
  

大呆子

按放行的标准来做吧

羽遥

细胞制品的毒理批通常需要进行辅料的无菌和内毒素验证，但关于是否需要做三批，需根据具体情况和法规要求来确定。

根据《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，应对辅料的使用、用量和质量情况加以研究和验证，证明其使用的必要性、安全性和合理性，需进行无菌、内毒素等一般检测。同时，各国药典如《中国药典》、USP等也对生物制品的原辅材料的无菌和内毒素检测提出了要求。

对于是否需要三批辅料的验证，目前没有明确的统一法规要求必须做三批。但在实际操作中，为了更全面、准确地评估辅料的质量和安全性，尤其是在辅料来源、生产工艺等发生变化时，企业可能会选择对三批辅料进行无菌和内毒素验证。此外，根据《生物制品批签发管理办法》，如果涉及到无菌、热原（细菌内毒素）等不合格项目为药品监督管理部门规定不得复验的项目，产品应当按照注册标准进行全部项目检验，至少连续生产的三批产品批签发合格后，方可进行部分项目检验。这也在一定程度上提示了对于关键项目的检测，连续三批的验证具有重要意义。

baoyier831213

世间始终你好 发表于 2025-9-3 11:30
你的问题我理解为：细胞制品在申报或开发阶段，准备做毒理学用批（tox 批），这些毒理批用到的关键辅料（比 ...

毒理批辅料如果内毒素只参考厂家COA 是否可以？我们研发阶段的辅料未转入GMP管理。

世间始终你好

baoyier831213 发表于 2025-9-3 16:46
毒理批辅料如果内毒素只参考厂家COA 是否可以？我们研发阶段的辅料未转入GMP管理。

这个问题很关键，我来拆开说一下：

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毒理批辅料的内毒素控制

• 厂商 COA 是否可直接接受？
  
  
  • 在研发阶段，辅料未转入 GMP 管理，监管部门一般不会要求你所有辅料都和临床批一样有完整的 GMP 体系。
    
  • 但内毒素属于高风险项目，仅依赖厂家的 COA 风险比较大。因为：
    
    
    • 厂家的内毒素检测方法/限度不一定与你的产品要求一致；
      
    • 辅料在储存和分装过程中仍可能带入新的内毒素污染；
      
    • 申报时，审评人常会关注“关键辅料是否有内毒素把控”。
      
      
• 常见做法
  
  
  • 关键辅料（如直接接触细胞、培养基组分、白蛋白、血清类）：一般建议自行抽检内毒素（哪怕是研发阶段，至少做留样验证），不能只看 COA。
    
  • 低风险辅料（如化学试剂、清洗剂、部分缓冲液组分）：可以先基于厂家 COA + 风险评估接受，不逐批检测。
    
    

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R&D 阶段 vs GMP 阶段

• 研发阶段（毒理批）：允许一定灵活性，监管重点在于“是否能说明毒理研究用的产品安全”。如果风险评估充分，部分辅料可以只参考 COA。
  
• 临床阶段（IND/CTA 申报）：辅料逐步转入 GMP 管理，关键辅料需要有来源追溯 + 内毒素检测/供应商审计。
  
  

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建议做法

• 文件层面：写明风险评估逻辑：
  
  
  • 按辅料分类（关键/一般）；
    
  • 关键辅料：COA + 企业抽检（内毒素）；
    
  • 一般辅料：COA 即可，研发阶段接受。
    
    
• 实践层面：至少对关键辅料（培养基、添加的蛋白/多肽类）做一次内毒素检测，形成记录。这样即使审评人问起，也能证明你不是完全依赖 COA。
  
  

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理批阶段，辅料的内毒素控制可以主要参考厂商 COA，但对 关键辅料 建议企业自己至少做一次检测或验证，不然审评时很容易被质疑“内毒素风险无自控”。研发阶段未转 GMP，可以用风险评估支撑，但要写进你的质量研究资料里。