无菌工艺模拟实验

郭老师的文章

无菌工艺模拟实验过程中的最差条件，清洁SOP规定的30最多不超过40天进行清洁。那模拟过程中最差条件怎么模拟？每批次5天，最差条件首次三批次，每批次1个工序最差条件，还是三个批次中的任意一个工序最差条件？

世间始终你好

好，我们把问题分解并给出可操作、符合常规验证逻辑的建议（直接给结论＋为什么＋具体怎么做）。
结论（推荐方案，直接可用）

• 采用**三批次连续模拟放行（media fill / APS）**来评价最差条件；
  
• 清洁间隔按SOP允许的最长期限（即30天上限不超过40天中的最大值，建议取40天或你们SOP允许的最大天数）来设置模拟：也就是在距离上一次清洁的末日进行模拟，模拟时器具/环境处于“最不利”的清洁周期地位。
  
• 每批次按实际生产批次长度执行（你提到“每批次5天”，如果这是真实批周期就按5天做）；
  
• 覆盖原则：三批次要保证“所有识别出的最差情形（worst-case）至少出现一次”，且至少有一批次同时包含多个/全部最差条件的组合（即复合最差情形）。
  
  
  • 不建议把“每批次只放一个最差工序”作为唯一策略（那样不能反映多重不利因素叠加的风险）。
    
  • 也不建议随机选任意一个工序最差条件——要是有系统性最差组合，必须刻意模拟。
    
    

为什么这样做（依据与理由，简明）

• 无菌工艺验证目标是证明在最不利条件下仍能保证无菌。单独验证每个最差工序不能反映“多个不利因子同时发生”的风险（例如最长开瓶时间 + 最多人操作 + 最复杂闭合），而这种叠加往往是失败的高风险情形。
  
• 连续三批次是行业常用要求（证明稳定性、重复性），并且至少一批次出现复合最差条件可以检验“边缘情况”的鲁棒性。
  
• 清洁按最大允许间隔来做，是在考察“累积污染/清洁失效”对工艺的影响——所以应选择间隔的末日进行模拟。
  
  

具体执行步骤（可直接写入SOP或验证方案）

• 风险识别（预备）
  
  
  • 列出所有可能的“最差因素”：最长开放时间/最长操作时间、最多人员在场、最多转移次数/穿刺次数、最小口径针、最复杂/最脆弱的容器封闭（最难灭菌/密封）、备用设备切换、滤器使用到极限、清洁间隔到最大天数、延迟或简化表面消毒、环境维持参数偏离上限等。
    
  • 为每个操作/工序标注是否为“关键/临界”以及是否容易叠加。
    
    
• 试验设计（示例设计，按你每批5天来排）
  
  
  • 批次时间点：在清洁间隔的“末日”开展第一批；随后连续进行第2、3批（如果批次间需有停歇，确保它们仍代表连续生产条件）。
    
  • 三批次分配原则：
    
    
    • 批1（复合最差）：包含并发多个最差因素（例如：最长开放时间 + 最多人操作 + 最复杂容器 + 最差转移路径）。
      
    • 批2：着重模拟第二类重要最差情形（例如：最大穿刺次数 + 更换工作人员/新人 + 最小针口）。
      
    • 批3：覆盖剩余未被充分模拟的最差工序或场景（例如：备用设备切换、末端过滤接近使用寿命等）。
      
      
  • 若你的最差情形数量很多，可用矩阵方式把关键因素分布到三批，确保“每个因素至少出现一次”，并且至少一个批次包含3个或更多关键因素同时出现。
    
    
• 现场控制与记录
  
  
  • 明确每次模拟的人员名单、操作步骤、开放时间、事件（如中断、器具掉落、人员进出次数）并记录。
    
  • 环境微生物监测、表面/手/传递口拭子等按常规并加密采样（尤其在最差批次）。
    
  • 设备/器具的清洁状态标注为“按最长间隔下的状态”，例如最后一次清洁距模拟已达到40天。
    
    
• 培养与判定
  
  
  • 媒体培养、培养基生物学有效性（growth promotion）等按规范操作，培养期和判定标准遵循内规/药典/企业标准。
    
  • 接受准则（示例）：三批全部阴性或符合既定允许的失效率（依据企业标准和监管要求），且环境监测/拭子结果符合规定。
    
    
• 偏差处理
  
  
  • 若出现阳性或超限，按偏差流程调查（操作回溯、根因、纠正、是否需停线/追溯产品）。
    
    
• 文件化
  
  
  • 试验方案（Protocol）、风险评估表、原始记录、培养结果、偏差/改进记录、最终结论都要完整归档。
    
    

给你的两个短建议（便于马上用）

• 如果你只能在三批里覆盖有限情形：第一批务必做最严苛的复合最差（不要留到后面）；另外两批用于覆盖剩余关键最差工序。
  
• 清洁周期的“最差状态”应在实际最长允许天数的末日模拟（不要用中间天数），因为那是最不利的清洁条件。
  
  

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