富马酸伏诺拉生原料药中25种基因毒性杂质研究

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精准控质，护航用药安全——富马酸伏诺拉生原料药中25种基因毒性杂质研究

在当今创新药与仿制药并驾齐驱的医药领域，药品的安全性已被提升至前所未有的战略高度。其中，基因毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）作为可能潜藏于药物中的“隐形杀手”，因其极微量即可引发基因突变、甚至致癌的潜在风险，成为全球药品监管机构、制药企业和研究单位关注的焦点。我们作为一家深耕于药物基因毒性杂质研究与分析方法的专业CRO机构，始终站在控制与评估的最前沿。今天，我们以富马酸伏诺拉生这一重磅药物为例，展示我们如何通过系统、深入的全套基因毒性杂质研究，为合作伙伴的药品质量与申报成功构筑坚实防线。

一、 明星药物与隐形风险：富马酸伏诺拉生与基因毒杂质管控必要性

富马酸伏诺拉生（Vonoprazan Fumarate）作为新一代钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB），以其起效迅速、抑酸作用强且持久的优势，在全球范围内广泛应用于胃食管反流病（GERD）、消化性溃疡、幽门螺杆菌（Hp）根除等酸相关疾病的治疗。其卓越的疗效标志着消化系统疾病治疗进入了新阶段，市场前景广阔。

然而，正如许多结构复杂、合成工艺步骤繁多的化学合成药一样，伏诺拉生在合成、纯化、储存乃至运输过程中，可能不可避免地引入或产生一系列工艺杂质与降解杂质。其中，部分杂质因其化学结构特性，被归类为潜在基因毒性杂质。这些杂质无需通过漫长的毒性实验验证，仅凭其“结构警示”即可判断其潜在风险。根据国际人用药品技术要求协调会（ICH）发布的 《ICH M7指导原则》 ，对所有已知和潜在的基因毒性杂质进行识别、鉴定、定性和控制，是现代药品研发与注册申报中不可妥协的刚性要求。对富马酸伏诺拉生而言，建立一套覆盖所有潜在GTIs的、灵敏而精准的分析方法，不仅是满足法规的“通行证”，更是企业践行药品安全承诺的社会责任体现。

二、 挑战与应对：富马酸伏诺拉生基因毒杂质研究的复杂性与我们的解决方案

富马酸伏诺拉生的合成路线长，涉及的起始原料、试剂、中间体及副反应产物种类繁多，这决定了其基因毒性杂质谱系极为复杂。本项目所研究的杂质清单，充分体现了这一挑战：

面对这些错综复杂的杂质结构，研究面临多重挑战：

多样性：杂质化学结构差异大，极性、挥发性、稳定性各不相同，难以用单一分析方法实现全覆盖。

低限度：杂质控制限度基本上都设定在ppm级别，这对分析方法的灵敏度提出了较高要求。

基质干扰：在极低的检测浓度下，主药成分及其大量共存杂质可能对目标杂质的检测造成严重干扰。

不稳定性：部分杂质（如磺酰氯、亚硝胺类）在样品处理和分析过程中可能不稳定，对方法的速度和温和性有特殊要求。

针对上述挑战，我们技术团队制定了周密的研究策略：

基于QbD理念的方法开发：我们遵循“质量源于设计”（QbD）的理念，在

方法开发初期即对目标杂质的理化性质进行充分的理论评估与预测。利用液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）、气相色谱-质谱联用（GC-MS/MS）等高灵敏度、高选择性技术平台，针对不同类别的杂质，量身定制分析条件。

多维色谱与质谱技术联用：对于极性差异大的杂质，我们采用梯度洗脱策略

进行有效分离；对于难以分离的异构体（如杂质48与49），则通过优化色谱柱类型与流动相组成，实现基线分离。质谱检测器采用多反应监测（MRM）模式，有效规避基质干扰，确保定性与定量的准确性。

严格的方法学验证：我们按照ICH Q2(R2)等指南，对建立的每一种杂质检

测方法进行了全面、严谨的方法学验证。验证内容包括：系统适用性、专属性、线性和范围、准确度、精密度（重复性与中间精密度）、定量限与检测限、耐用性、溶液稳定性等。所有验证数据均充分证明了该方法在既定质量控制水平下的可靠性与稳健性。

针对高风险杂质的特别关注：对于N-亚硝基伏诺拉生（NVP） 这类具有明

确致癌性的亚硝胺类杂质，我们给予了最高级别的重视，开发了专属的、超高灵敏度的LC-MS/MS方法，LOQ控制在10%限度以下，为产品的核心安全性提供了关键数据支撑。

三、 从研究到申报：一站式服务赋能客户成功。

本项目的价值不仅仅在于交付一套成熟、可靠的分析方法，更在于我们为合作伙伴提供的 “研究-验证-申报”一站式解决方案。

在项目执行过程中，我们不仅完成了25种基因毒性杂质的分析方法开发与验证，还协助企业系统梳理了杂质的来源与生成机理，为其工艺优化与质量控制提供了科学的决策依据。同时，我们依据药典要求协助客户撰写了符合申报要求的杂质方法标准文件，成为其药品注册申报资料中极具分量的组成部分。

最终，凭借我们提供的完整、合规、高质量的研究数据与验证报告、方法文件，助力企业成功应对监管机构对于基因毒性杂质的严格质询，加速其产品的审评与上市进程。

四、 结语

富马酸伏诺拉生全套基因毒性杂质的研究是我单位技术实力与项目执行能力的集中体现，它证明了我们有能力应对复杂的杂质研究挑战，有能力为创新药与高端仿制药的研发提供国际水准的分析支持。

我们深信，在药品研发的漫长征程中，对质量的坚守是对生命最大的敬畏。未来，我们将继续秉持“科学、严谨、高效、合规”的宗旨，持续深耕基因毒性杂质研究领域，不断引入前沿技术与理念，致力于成为更多制药企业最值得信赖的研发合作伙伴。

让我们携手，以科学之力，铸质量之盾，共同守护亿万患者的用药安全！

luhg96

25种基因毒性杂质的分析方法开发与验证，这工作量巨大啊