AbMole小讲堂丨Treosulfan（Treosulphan）：高效DNA交联剂，及其在肿瘤研究中的应用

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Treosulfan（Treosulphan，NSC 39069，AbMole，M13635）是一种烷化剂 (alkylator)，可通过非酶促水解反应在生理环境中转化为活性代谢产物，并展现出显著的细胞增殖抑制效应，为多种肿瘤模型和造血干细胞移植研究提供了重要工具。Treosulfan的化学结构包含一个六碳糖醇骨架，其中四个羟基被甲基化修饰，C2位的羟基被巯基取代，且在C1和C4位分别连接硫酸酯基团。这种结构设计使其在中性pH条件下保持化学稳定性，而在弱酸性环境中发生水解：先脱去硫酸酯基团生成中间产物单环氧乙烷衍生物（EBDM），进而自发环化形成具有亲电性的双环氧乙烷代谢物（DEB），上述活化过程无需酶催化。DEB作为Treosulfan（NSC 39069）的最终活性形式，可通过攻击DNA分子中的亲核位点（主要是鸟嘌呤N7位）形成链内和链间交联，这种交联可导致DNA双螺旋结构扭曲，阻碍DNA聚合酶和拓扑异构酶的正常功能，最终引发S期细胞周期阻滞和凋亡通路的激活。与传统氮芥类烷化剂相比，Treosulfan的双环氧乙烷结构具有更高的DNA交联效率，其IC₅₀值在多种肿瘤细胞系中达到微摩尔甚至纳摩尔级别。

Treosulfan（Treosulphan，AbMole，M13635）在造血干细胞移植领域，引起了广泛的关注。Treosulfan可有效清除宿主造血细胞，而对非造血组织损伤较小。例如Treosulfan（CAS No.：299-75-2）在NOD/SCID小鼠模型中，预处理（1.5 g/kg/天，3天）可显著提高CD34⁺细胞的移植成功率。除了血液瘤研究，Treosulfan（NSC 39069）还可用于其它肿瘤在细胞和动物层面上的研究，例如Treosulfan可联合Fludarabine协同杀伤卵巢癌细胞系SKOV3和OVCAR4[1]。Treosulfan在Ewing肉瘤A673细胞异种移植模型中，腹腔注射（150 mg/kg，每周2次）可使肿瘤体积缩小64%，同时下调ETS融合基因的表达[2]。

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参考文献及鸣谢

[1] I. El-Serafi, I. Micallef Nilsson, A. Moter, et al., Impact of fludarabine and treosulfan on ovarian tumor cells and mesothelin chimeric antigen receptor T cells, Cancer immunology, immunotherapy : CII 73(9) (2024) 163.

[2] Sebastian Werner, Arnulfo Mendoza, Ralf A Hilger, et al., Preclinical studies of treosulfan demonstrate potent activity in Ewing’s sarcoma, 62(1) (2008) 19-31.