小奕说药 | 开发用于皮下注射的超高浓度人免疫球蛋白制剂

奕安济世生物药

研究背景

• 需求：蛋白类生物制剂（如多克隆抗体hIgG）在皮下注射时需高浓度（如武田现有产品Cuvitu®为200 mg/mL），但高浓度会导致溶液黏度急剧上升和聚集显著增加，超出FDA对皮下注射黏度（≤50 cP）和体积（≤1.5 mL）的限制。

• 挑战：传统方法（如结晶悬浮液或有机溶剂）存在制备周期长、稳定性差或不符合法规的问题。

• 目标：开发一种新型非晶态悬浮液制剂，通过喷雾干燥技术制备高浓度（最高400 mg/mL）的hIgG微粒，并解决黏度与可注射性的难题。

研究方法

1.喷雾干燥技术

&#8226; 将hIgG溶液（50 mg/mL）喷雾干燥为固体粉末（SDS），优化参数（入口温度120°C，出口温度54°C），获得粒径90% <20 μm的微粒，单体含量93%，聚集体仅0.3%。

&#8226; 喷雾干燥产物收率达85.5%，且热稳定性良好（DSC显示无降解）。

2.悬浮液配方设计

&#8226; 分散介质：以10% hIgG溶液（含250 mM甘氨酸缓冲液）为基础，添加PEG 6000（优化分子量）和NaCl形成饱和介质，抑制微粒溶解。

&#8226; 添加剂：天冬氨酸（Asp）和尿素（URE）作为“分子润滑剂”，与PEG协同降低黏度。

&#8226; 配方浓度：从250 mg/mL至400 mg/mL，逐步优化组分比例（详见表S2）。

关键结果

1.黏度与流变特性：

&#8226; 300 mg/mL悬浮液黏度为128 cP，380 mg/mL为284 cP，400 mg/mL黏度显著升高（>1000 cP），但剪切增稠特性使其仍可注射。

&#8226; 非牛顿流体行为：低剪切速率下黏度极高，但高剪切（注射过程）下流动性改善。

2.可注射性测试

&#8226; 使用24G针头，注射力随浓度增加：300 mg/mL需3.8 N，400 mg/mL需16.5 N（远低于女性医师推荐上限40 N）。

&#8226; 注射过程分为四个阶段（图8-9），其中“平台期”（Phase III）显示稳定流动，表明配方机械均质性良好。

3.物理化学稳定性

&#8226; 尺寸排阻色谱（SEC）显示单体含量>90%，聚集体<0.3%，符合药典标准。

&#8226; 喷雾干燥粉末在120°C下稳定，悬浮液在长期储存中无明显聚集。

总结

该研究通过喷雾干燥和配方优化，成功开发出超高浓度hIgG悬浮液，突破了传统黏度限制，证明了“可注射性”而非单纯黏度是临床可行的关键参数。这一技术为生物制剂的高浓度皮下给药提供了新思路。

突破与意义

技术突破

&#8226; 首次实现400 mg/mL hIgG悬浮液的皮下注射，突破传统黏度限制。

&#8226; 提出“黏度-可注射性悖论（VIP）”：高黏度配方通过优化流变特性仍可注射。

应用价值

&#8226; 为高剂量抗体药物（如免疫疗法）提供皮下给药方案，提高患者依从性。

&#8226; 喷雾干燥与悬浮液技术可扩展至其他生物制剂。

局限与未来方向

局限性

&#8226; 400 mg/mL配方注射力较高（16.5 N），需临床评估患者疼痛感受。

&#8226; 长期化学稳定性（如质谱分析）和降解研究尚未完成。

未来工作

&#8226; 开展临床前稳定性测试（如强制降解实验）。

&#8226; 优化添加剂组合以进一步降低黏度。

参考文献

Yadav J, Uddin S, Civati F, Ma W, Liebminger A, Teschner W, André G, Trout BL, Braatz RD, Myerson AS. Developing ultra-high concentration formulations of human immune globulins for subcutaneous injectables. J Pharm Sci. 2025 Mar;114(3):1605-1614.

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xqliu

学习了，谢谢提供分享。