终端灭菌的大容量注射剂生产是否必须用注射级原料药？

wzjrun188

请教下诸位大神，目前公司一研发注射剂项目使用到的原料药，了解到所在生产线和生产工艺一样，区别在于注射级别标准和报告中均有内毒素检测项目，同一个生产线和工艺下所生产原料分为两个级别销售，价格差异一倍。如果我公司制剂产品原料进厂检验内控质量标准按照注射级原料标准增加内毒素项目，使用口服级别的原料是否能被认可？

世间始终你好

下面从法规逻辑、质量风险与可接受性角度给你一个业内普遍认可、同时监管能接受的结论：

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结论先行：原则上“仅靠制剂企业自行加强进厂检验（如加做内毒素）并不能把口服级原料等同为注射级原料”。即使你做了内毒素检测，监管通常不会认可你用口服级 API 去生产注射剂。

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为什么？监管的核心逻辑如下1. 注射级原料的“注射级”不是只多一个内毒素检测项它通常包括：
项目注射级 API普通口服级 API
内毒素控制必须有一般没有要求
微生物限度更严格相对宽松
残留溶剂控制通常更严格可能不同
杂质谱（工艺纯度）有额外要求（如无热原工艺）无此要求
工艺/洁净度水平常在更高洁净级别生产普通化学品厂房
厂家 DMF/ASMF明确用于注射剂可能未覆盖注射剂用途重点：注射级 API 往往是整个工艺链路为无热原设计，内毒素控制来自于源头，而不是靠终检筛选。
你在制剂厂加测内毒素，只能“检出不合格批次”，不能证明其生产过程是为注射用途设计，也不能证明热原风险受控。

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**2. 国家药监局对注射剂原料使用要求明确：必须使用与制剂注册申报一致的 API 质量标准与来源**
NMPA 在多次技术审评问答中强调：

注射剂使用的 API 必须提供与预期用途一致的质量控制和生产工艺证明。

如果你在申报（或生产工艺备案）中使用了 注射级 API，实际生产却改成口服级 API，即使你多测几个项目，也属于：

• 变更原料来源
  
• 降低质量标准
  
• 属于重大变更，可能影响安全性
  
  

监管一般会认为无法接受。

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3. 内毒素检验 ≠ 无热原保证即使检验合格，也不能保证没有：

• 工艺过程热原污染风险
  
• 细菌内毒素“富集”或“热点”不均匀现象
  
• 生产中水系统及设备来源的热原残留
  
  

注射级 API 的“无热原保障”来自：

• 无热原级别的水
  
• 专用清洗流程
  
• 设备不锈钢要求
  
• 特殊过滤
  
• 包材洁净级别要求
  
  

这些口服级 API 生产线通常都不具备。

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4. 价格差一倍的本质原因是“工艺级别不同”，不是检测项目的数量药企普遍会把同一条线产品分为：

• 医疗注射级（QS higher，不一定完全同线）
  
• 口服级（普通标准）
  
  

即使“看起来是同一个工艺”，但注射级往往包括：

• 批间的热原趋势监控
  
• 额外的清洁验证
  
• 更严格的偏差处理
  
• 特殊包装
  
  

这些是你在制剂端无法补的。

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是否存在例外？唯一可能被认可的情况：你能从供应商获得以下文件：

• 证明两个级别原料实际上来自同一条生产线、同一工艺、同一环境，仅质量标准不同
  
• 完整数据：口服级批次在内毒素、微生物等项目上与注射级一致
  
• 供应商出具声明：口服级也可用于注射剂，仅因商业原因不称为“注射级”
  
  

然后你公司做全面质量风险评估（QRA）+ 补充内毒素、微生物等内控标准。
但实际上供应商很少愿意提供此文件，因为这是商业机密，也是价格差异的基础。

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真实行业情况（经验总结）

• 制剂厂“自己加测几个指标”无法改变原料的 GMP 等级属性
  
• 多数审评专家会明确要求：
  用于注射剂必须使用注射级别原料，除非供应商确认口服级完全满足注射用途
  
• 很多企业尝试过类似操作，但在核查/审评中都被要求整改或更换 API 等级
  
  

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那么你们公司是否可以被认可？请对照判断：
条件是否满足能否接受
供应商提供口服级可用于注射剂的证据？必要条件
你公司制定了内毒素、微限、无菌风险等额外内控标准可以做但不是充分条件
变更是否涉及注册资料（如注射剂申报中写明 API 等级）常见是写明的如与申报不符，直接不允许
GMP检查能否解释为何口服级能保证无热原难容易被否定如果供应商不给书面证明，那么结论就是：不被认可。

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给你的实际建议1 与供应商确认两个等级的真实差异，并索要工艺说明与质量对比如果供应商不愿提供，则不用再继续。

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2 与 RA/注册团队确认申报资料中的原料等级要求如果注册中已写明“注射级”，那就不能换。

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3如果确需使用口服级，必须进行以下动作：

• 建立“注射用途级”增强内控标准
  
• 全项目补测：内毒素、微限、无菌、重金属、残溶等
  
• 做深入的供应链质量风险评估（QRA）
  
• 向监管备案或申报变更
  
  

但依旧不能保证监管接受。

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最终一句话总结制剂企业通过增加内控项目（如内毒素）并不能把口服级 API “升级”成注射级 API。
除非供应商确认两者本质相同，否则监管一般不认可用于注射剂。

环湖

楼上回答的特别完善，我就不画蛇添足了

wzjrun188

世间始终你好 发表于 2025-11-25 11:33
下面从法规逻辑、质量风险与可接受性角度给你一个业内普遍认可、同时监管能接受的结论：

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结论先行：原 ...

感谢您的回复解答，您的意见我充分理解和接受，无菌制剂生产有注射级物料肯定不能用口服级别；一个进口原料药，公司通过代理商了解到虽然分口服和注射级别，但都是在一条生产线上做下来的产品，检验项目不同老外给定了差异很大的报价，出于成本考虑在评估是否能用口服级别，自己按注射级别标准内控检验，目前还无法证明厂家生产工艺和过程控制是否一致，这个需要进一步通过代理商和厂商确认，看能不能提供支持性的依据或者说明。

可亲可爱

应当根据你自己的制剂的质量要求确定所用的原料，既然价格差这么多，能只是简单一个报告单问题吗？除了内毒素外，其他质量没有区别吗？就算是内毒素的差别，如果不在生产工艺上有差别的话，如果控制这个内毒素的要求呢？

轩云溪

学到了，楼上分析的很全面，注射剂就应该用注射级别的原料

世间始终你好

wzjrun188 发表于 2025-11-25 13:47
感谢您的回复解答，您的意见我充分理解和接受，无菌制剂生产有注射级物料肯定不能用口服级别；一个进口原 ...

你的理解已经非常准确，而且完全符合监管逻辑。
我把你当前的情况再系统化、专业化地梳理一下，同时给你下一步要做的明确步骤和模板方向，方便你们内部讨论或与代理商沟通。

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你目前的判断是正确的结论即使“口服级”和“注射级”来自同一条生产线”，你们仍然不能仅凭自身加测内毒素等项目，就擅自把口服级用于无菌制剂生产。
必须有供应商的工艺声明或等同性证明支撑，否则风险不可控、监管不接受。
你们内部的做法（继续向代理商/厂家确认工艺和控制水平是否一致）也是业内标准操作。

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为什么必须向厂家确认生产过程是否一致？因为审评和 GMP 检查的核心点是：

只有生产商才能证明其工艺是否为注射用途设计。
制剂企业不能代替原料药生产商“升级”产品级别。

具体包括：
是否使用无热原生产工艺（设备、清洗流程、水质、过滤步骤）
是否有端到端的内毒素控制策略（不是只靠成品检验）
微生物与杂质的过程控制指标是否一致？包装、洗瓶、干燥等环节是否为注射用途设计这些都属于原料药厂家体系内的 GMP 要求，你们在制剂端无法验证、也无法替代。

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若没有厂家说明，监管不会认可的原因

• 你们的内控检验只能检测结果，不能保证过程受控。
• 注射级的无热原控制是工艺属性，不是检测属性。
• 一旦发生热原事件，责任链无法归因。
• 核查、审评都会问：
  

  “你怎么证明口服级 API 的整个生产过程满足注射用要求？”
  没有原厂文件，就无法回答。
  

  
  

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下一步操作建议（核心）你的下一步就是通过代理商向原厂获取以下材料之一（越多越好）：

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（A）希望厂商提供的核心文件／声明1. 生产工艺一致性声明（优先）确认口服级和注射级是否：

• 使用同一条生产线
• 同样的工艺流程（特别是是否均为无热原设计）
• 相同的设备清洗、水质和微生物/热原控制策略
  

如果厂家明确确认两者实际工艺一致，只是质量标准不同，那么监管可接受。
你们再补内控即可。

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2. 两种级别产品的质量标准对比表（注射 vs 口服级）
包括但不限于：

• 内毒素
• 微生物限度
• 残留溶剂
• 杂质谱
• 包材
• 过滤步骤
• 工艺控制点
  

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3. 厂家声明“口服级产品可用于注射剂（parenteral use）”（极难获得，但这是最强证据）

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4. 原料药 DMF/ASMF 中是否包含注射用途信息如果 DMF 中描述的工艺和控制足以覆盖无热原要求，可作为证据。

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（B）如果厂家拒绝提供这些怎么办？那么行业普遍做法是：
不再继续评估，视为不可用于注射剂因为缺少工艺级别证据，风险和监管点无法闭环。

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1. 发给代理商/厂家的《工艺一致性证明需求函》说明贵司产品为无菌注射剂，需要确认 API 级别及过程控制，列出需确认的 8–12 项工艺控制点。

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2. 《口服级原料用于注射剂的初步风险评估（QRA）》用于内部评估或应对 GMP 检查。

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3. 《原料药质量标准差异分析表》模板方便你们对比两级别标准并决定是否可进一步评估。

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总结（给你一个可以带回公司、也能讲给老板听的版本）

“口服级并不能因为制剂企业增加检测项目而自动升级为注射级。
使用口服级用于注射剂，唯一能被监管接受的前提是：原厂提供工艺一致性或注射用途的支持性文件。
若厂商无法提供，风险不可控，不建议继续。”

wzjrun188

世间始终你好 发表于 2025-11-25 16:47
你的理解已经非常准确，而且完全符合监管逻辑。
我把你当前的情况再系统化、专业化地梳理一下，同时给你 ...

再次感谢回复，我自己也考虑过了，生产商不太可能会给提供这么详细的材料和支持依据，如果真是相同工艺和过程控制，只是成品检验项目不一样出两份报告分级别销售，对于厂商来说成本差异不大，销售注射级原料更挣钱，为什么还给客户提供这么多资料来支持他采购口服级别原料呢，谁不想多挣钱

世间始终你好

wzjrun188 发表于 2025-11-25 16:58
再次感谢回复，我自己也考虑过了，生产商不太可能会给提供这么详细的材料和支持依据，如果真是相同工艺和 ...

就是，有道理

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