AbMole小课堂：Erastin—靶向System Xc⁻的铁死亡明星分子

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Erastin（AbMole，M2679）是一种细胞渗透性喹唑啉酮类化合物，常作为SLC7A11抑制剂和铁死亡诱导剂，其在细胞生物学领域备受关注。

一、作用机制

1. Erastin通过抑制System Xc⁻诱导铁死亡

Erastin（AbMole，M2679）最初是通过高通量筛选发现的，其能选择性抑制携带致癌基因RAS的肿瘤细胞，并且Erastin诱导的细胞死亡方式呈现出与传统细胞凋亡截然不同的特征，不会被凋亡抑制剂阻断，这一发现为细胞死亡机制的研究开启了新的方向[1]。后来经过持续研究，将上述细胞死亡形式命名为铁死亡，其特征是细胞的活性氧（ROS）以及脂质过氧化物累积。

Erastin（AbMole，M2679）诱导铁死亡的关键机制之一是对System Xc⁻的抑制。System Xc⁻是一种位于细胞膜上的胱氨酸-谷氨酸转运体，由轻链亚基 SLC7A11 和重链亚基 SLC3A2 组成。其主要功能是将细胞外的胱氨酸转运进入细胞内，同时将细胞内的谷氨酸排出到细胞外。进入细胞的胱氨酸在谷胱甘肽还原酶（GR）的作用下被还原为半胱氨酸，半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的重要底物。GSH 作为细胞内重要的抗氧化剂，在谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的催化循环中发挥关键作用，帮助GPX4 将脂质过氧化物还原为相应的醇，从而保护细胞免受脂质过氧化损伤[2]。

图1. The regulation pathway of System Xc−/GSH/GPx4 in ferroptosis

Erastin（AbMole，M2679）可以通过多种方式抑制 System Xc⁻。有研究表明，Erastin 能够与 SLC7A11 蛋白直接相互作用，改变其构象，从而抑制胱氨酸的摄取。也有研究发现，Erastin可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，使 BECN1 蛋白磷酸化，进而抑制 SLC7A11 的表达和功能（图2）[3]。通过shRNA 敲低 BECN1可抑制Erastin引起的铁死亡。无论是哪种方式，Erastin都可以高效诱导细胞铁死亡。

图2. AMPK-Mediated BECN1 Phosphorylation Promotes Ferroptosis by Directly Blocking System Xc– Activity[3]

2. Erastin调节线粒体功能

线粒体在细胞的能量代谢和氧化还原平衡中起着核心作用，而 Erastin（AbMole，M2679）对线粒体功能有着显著的影响，这也是其诱导铁死亡的重要机制之一。研究发现，Erastin 能够关闭线粒体膜通道 2（VDAC2）和通道 3（VDAC3）。常情况下，VDAC2 和 VDAC3 参与调节线粒体与细胞质之间的物质交换，包括代谢产物、离子以及 ATP 等能量物质的转运。同时，它们还参与调节线粒体膜电位和细胞内的氧化还原状态。正常生理条件下，VDAC2/3会被胞质内的游离微管蛋白堵塞，Erastin 可以在体内和体外阻止上述过程，诱导VDAC打开，这将增加线粒体膜电位ΔΨ和线粒体ROS并引起氧化应激，最终导致铁死亡（图3）[4, 5]。

图3. The Role of Erastin in Ferroptosis [5]

二、范例详解

1. Cell Metab. 2025 Jan 7;37(1):169-186.e9 （IF = 27.7）

在上述文章中，研究者发现了肠道微生物群对阿尔兹海默症（AD）的影响。实验人员使用了5xFAD 小鼠模型，并发现梭状芽胞杆菌的升高和拟杆菌的丢失在上述模型中与 Aβ蛋白产生高度相关。而用卵形拟杆菌或其相关代谢物--溶血磷脂酰胆碱（LPC）处理上述小鼠模型，可显著降低 Aβ负荷并改善认知障碍。从机制上讲，LPC 通过 GPR119抑制 ACSL4 表达，进而抑制铁死亡并改善 AD 病理。在上述实验探究中，AbMole的Erastin（AbMole，M2679）被作为铁死亡诱导剂处理 HT22细胞以证明 LPC对细胞铁死亡的抑制[6]。

图4. Ferroptotic cell death induced by RSL3 or erastin was also restored by LPC or Lip-1[6]

2. Asian J Pharm Sci. 2023 Nov;18(6):100874 （IF = 10.7）

研究人员在上述文章中探究了雷公藤内酯醇（Celastrol，Cel）对肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的抑制活性，证明了Cel通过靶向VDAC2诱导铁死亡（ferroptosis）和凋亡（apoptosis）。此外，研究人员还开发了一种基于Cel的脂质体（AGCL），以提高Cel的靶向性和抗肿瘤效果。在本文章中，实验人员使用了由AbMole提供的Erastin（AbMole，M2679）、N-acetylcysteine（NAC，AbMole，M5385）、Deferoxamine（DFO，AbMole，M5558）作为对照组以探究细胞死亡机制。此外，研究人员还发现Erastin可以增强Celastrol的细胞毒性，这表明Erastin在铁死亡过程中可能与Celastrol有协同作用[7]。

图5.Knockdown of VDAC2 aggravates Cel-induced mitochondrial dependent cell death[7]

参考文献及鸣谢

[1] N. Yagoda, M. von Rechenberg, E. Zaganjor, et al., RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels, Nature 447(7146) (2007) 864-8.

[2] F. J. Li, H. Z. Long, Z. W. Zhou, et al., System X(c) (-)/GSH/GPX4 axis: An important antioxidant system for the ferroptosis in drug-resistant solid tumor therapy, Frontiers in pharmacology 13 (2022) 910292.

[3] X. Song, S. Zhu, P. Chen, et al., AMPK-Mediated BECN1 Phosphorylation Promotes Ferroptosis by Directly Blocking System X(c)(-) Activity, Current biology : CB 28(15) (2018) 2388-2399.e5.

[4] Yongfei Yang, Meiying Luo, Kexin Zhang, et al., Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma, Nature Communications 11(1) (2020) 433.

[5] Y. Zhao, Y. Li, R. Zhang, et al., The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy, OncoTargets and therapy 13 (2020) 5429-5441.

[6] X. Zha, X. Liu, M. Wei, et al., Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis, Cell metabolism 37(1) (2025) 169-186.e9.

[7] P. Luo, Q. Zhang, S. Shen, et al., Mechanistic engineering of celastrol liposomes induces ferroptosis and apoptosis by directly targeting VDAC2 in hepatocellular carcinoma, Asian journal of pharmaceutical sciences 18(6) (2023) 100874.

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