科学赋能，精准仿制——化学仿制药滴眼剂研发技术指南解析

柒柒奋发有为

在眼科疾病治疗领域，滴眼剂作为直接作用于眼部的无菌制剂，因其使用便捷、局部起效快等特点，成为不可或缺的给药方式。随着我国药品审评审批制度改革的深化，化学仿制药的研发与上市对于提高药品可及性、降低医疗负担具有重要意义。然而，滴眼剂，尤其是溶液型之外的混悬型、乳状型等特殊剂型，其质量属性与体内行为受处方工艺影响显著，仿制研发面临更高挑战。CDE近年来相继发布并更新了相关技术指导原则，为行业提供了清晰、科学的研发路径。本文将基于《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》（2023年2月）、《化学仿制药滴眼剂研究技术指导原则（征求意见稿）》及《化学仿制药特殊滴眼剂研究技术指导原则（征求意见稿）》（后两者均为2025年12月），系统梳理与解析化学仿制药滴眼剂研发的核心技术要求与策略演变。

01指导原则体系构建：从“溶液型”到“全覆盖”
我国滴眼剂仿制药技术指导体系的建设呈现出从具体到一般、从单一到系统的发展脉络。
1.专项突破：2023年发布的《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》首次针对溶液这一最常见剂型，系统提出了详尽的药学研究要求，涵盖了处方、工艺、质量研究、稳定性等各个环节，为溶液型滴眼剂的仿制树立了明确标杆。
2.系统整合与升级：2025年的《化学仿制药滴眼剂研究技术指导原则（征求意见稿）》在整合既往经验、参考国际标准（如ICH、FDA、EMA）的基础上，将适用范围扩展至所有化学仿制药滴眼剂（包括溶液、混悬液、乳状液），并涵盖了上市许可申请、一致性评价及上市后变更。它构成了滴眼剂仿制研发的“总纲”，提出了总体要求、参比制剂选择、以及药学、非临床、临床研究的整体框架。
3.特殊剂型补充：同步发布的《化学仿制药特殊滴眼剂研究技术指导原则（征求意见稿）》则作为重要补充，专门针对混悬型和乳状型滴眼剂等复杂制剂，聚焦其区别于溶液型滴眼剂的特殊考量点，形成了“一般原则+特殊补充”的立体指导体系。
这三份文件共同构建了一个层次分明、覆盖全面的技术指导网络，标志着我国滴眼剂仿制药研发监管进入了更加科学化、精细化、国际化的新阶段。
02溶液型与特殊滴眼剂：差异化的技术路径
指导原则清晰地划分了溶液型滴眼剂与特殊滴眼剂（混悬型、乳状型）在研发策略和技术要求上的不同，核心在于对质量与性能一致性的证明路径。
对于溶液型滴眼剂，其研发路径相对清晰。指导原则指出，如果仿制药能与参比制剂（RLD）保持辅料种类和用量一致，并且通过全面的质量对比研究（如pH、渗透压、杂质谱、黏度、含量等）证明与多批参比制剂的关键质量属性（CQAs）一致，则可以支持其与参比制剂在质量和疗效上的一致性，通常无需再进行复杂的临床生物等效性研究。这体现了基于“质量源于设计”（QbD）理念，通过严格的药学等同来推定治疗等同的策略。
对于特殊滴眼剂（混悬型、乳状型），情况则复杂得多。由于这些制剂中存在固体颗粒或乳滴，其粒度与粒度分布、晶型、Zeta电位、体外释放行为等特性，不仅直接影响制剂的物理稳定性（如沉降、再分散性），更可能显著影响活性成分在眼部的释放、分布及药代动力学行为，进而影响安全有效性。因此，指导原则强调采用 “逐步递进”的对比研究策略：
1.第一层：深入的药学研究。除常规项目外，必须增加对上述特殊质量属性的研究与对比。例如，混悬型需关注粒度分布、沉降体积比、再分散性；乳状型需关注粒度分布、包封率、药物相分布等。处方工艺的微小差异都可能带来显著影响。
2.第二层：必要的非临床研究。在药学研究显示基本一致的基础上，通常需进行与参比制剂对比的眼刺激性试验。若药学研究提示可能存在体内行为差异的风险，还需考虑开展眼组织分布和/或非临床药代动力学对比研究，以评估在靶部位暴露的一致性。
3.第三层：确证性的临床研究。当药学和非临床研究不足以充分证明一致性时，必须进一步开展临床对比研究。鉴于局部给药的特性，泪液或血浆药物浓度可能无法真实反映眼靶部位浓度，指导原则建议审慎选择研究终点：可开发科学的局部PK/PD方法，或直接进行以临床指标为终点的生物等效性研究（即临床疗效和安全性对比试验）。
03药学研究的核心要素：贯穿全程的精准控制
药学研究是滴眼剂仿制成功的基石，三大指导原则对此提出了系统且严格的要求。
1. 处方：力求一致，合理论证差异
·规格与装置：原则上与参比制剂一致，规格建议采用“浓度（装置:装量）”的表述方式。
·辅料：种类和用量通常要求相同（用量允许±5%范围）。对于渗透压调节剂、缓冲剂、pH调节剂的用量差异，允许提交但需充分论证不影响产品质量属性（渗透压、pH、缓冲容量）及安全有效性。其他辅料的任何不一致，均可能要求提供非临床或临床研究证据。
·抑菌剂：多剂量制剂通常需添加，其效力须符合《中国药典》要求，确保产品整个使用期间的无菌保障。明确提示通常不应使用含银或汞的抑菌剂。
2. 生产工艺：无菌保障是生命线
·生产工艺：滴眼剂属无菌制剂，普遍采用无菌生产工艺。工艺研究、验证及控制必须围绕“无菌”核心展开。
·关键验证：必须进行并提交除菌过滤系统验证、无菌工艺模拟试验（培养基灌装）、包装系统密封性验证、内包材灭菌验证、保持时间验证等报告。
·过程控制：明确除菌过滤/灭菌前料液的微生物负荷监控，以及过滤参数、灭菌参数、关键步骤时间等控制要求。
·相容性研究：需对生产过程中直接接触药液的过滤器、管路、密封件等进行相容性研究。
3. 原辅包质量控制：源头把控质量
·原料药：需根据滴眼剂要求进行深度评估，可能需增加溶液澄清度与颜色、微生物限度等检查。对高分子聚合物原料药，需重点关注分子量及其分布、聚合度、黏度等功能性指标。
·辅料：制定合理的内控标准，关注复杂辅料（如高分子材料）的功能性指标对制剂性能的影响。
·包装系统：选择不低于参比制剂保护性的包材。必须开展包材相容性研究，考察药液与胶塞、标签油墨等的相互作用，稳定性研究中需增加倒置、平放等考察方式。
4. 质量研究与控制：全面对比，聚焦关键
·研究项目：涵盖性状、鉴别、澄清度与颜色、pH、渗透压、黏度、有关物质、元素杂质、无菌、含量、滴出量等。处方中含抑菌剂/抗氧剂的，需对其含量进行全程监控。
·有关物质：重点研究降解产物，而非原料药工艺杂质。方法需科学验证，限度制定需参考参比制剂及药典。
·特殊属性：对特殊滴眼剂，必须将粒度分布、Zeta电位、体外释放等列为关键研究项目；对含高分子聚合物的制剂，需深入研究黏度、分子量及其分布。
·质量对比：必须与多批次（通常至少3批）参比制剂进行全面的质量对比，证明一致性。滴出量应在参比制剂的±10%范围内。
5. 稳定性研究：模拟真实，关注特殊
·试验设计需考虑滴眼剂包装（多为半渗透性容器）的特点，参照ICH Q1A增加低湿条件下的失水率考察。
·需设置合理的样品放置方式（如倒置），考察包材相容性。
·必须进行使用中稳定性试验，模拟实际使用过程，对于多剂量包装还需确定开启后使用期限。
·仿制药的稳定性应不低于参比制剂。
04非临床与临床研究：基于风险的递进策略
指导原则明确了非临床与临床研究并非所有项目的必选项，而是基于药学研究的风险判断所采取的递进式验证手段。
·非临床研究：眼刺激性对比试验是常规要求。对于特殊滴眼剂，当药学差异可能影响局部药代时，才需考虑进行更深入的眼组织分布对比研究。
·临床研究：（1）溶液型滴眼剂：若达到严格的药学一致，通常可豁免临床生物等效性研究。（2）特殊滴眼剂：则很可能需要。终点选择是难点：基于血药浓度的传统PK研究往往不适用。指导原则鼓励开发局部PK/PD方法，或采用以临床疗效和安全性为终点的对比试验，并需精心设计试验方案（人群、终点、等效界值等）。
05总结与展望
综合上述指导原则可见，我国对于化学仿制药滴眼剂的研发监管，已建立起一套以参比制剂为标尺、药学研究为核心、风险级别为驱动的成熟科学框架。其核心思想是：通过最全面的药学对比来最大程度地降低不确定性，对于无法通过药学充分证明一致的复杂制剂，则递进式地引入非临床和临床证据，以确保仿制药与参比制剂真正的“质量、疗效与安全性”一致。
未来，随着对眼部药物递送系统认识的加深和分析技术的进步，特殊滴眼剂的研发挑战有望通过更先进的体外释放/渗透模型、更精准的局部生物分析方法等得到缓解。对于企业而言，深刻理解这些指导原则的精神，在研发早期就进行系统的质量属性分析与对比，采取科学稳健的“逐步递进”策略，并与监管部门保持良好沟通，将是成功开发高质量滴眼剂仿制药、惠及广大患者的必由之路。
参考文献
[1] 国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》.2023年2月.
[2] 国家药品监督管理局药品审评中心.《化学仿制药滴眼剂研究技术指导原则（征求意见稿）》.2025年12月.
[3] 国家药品监督管理局药品审评中心.《化学仿制药特殊滴眼剂研究技术指导原则（征求意见稿）》.2025年12月.

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