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发表于 2018-4-14 10:02:46
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处方药和OTC不能共存 - FDA新案例
2018-04-05识林
美国法律规定，一旦一个产品所有适应症都转为OTC，它就不能再作为处方药销售了 - Durham Humphrey 修正案中明确禁止。如果不需要处方，那么该产品就不能再被标示为处方药了。医生仍然可以在处方中写入该产品，药房也会按方抓药，但该产品的标签不能包含再包含处方药（Rx）的符号了。
美国 FDA 于 4月2日在联邦公报上发布通告，决定将在拒绝听证的情况下，FDA撤销对MiraLAX（PEG 3350）以前批准的或退出市场的ANDA处方药。
MiraLAX（PEG 3350）适用于便秘患者。从美国FDA网页处方药转为非处方药清单上可以看到，2006年10月6日，MiraLAX获批从处方药转为非处方药，见表1。因为MiraLAX作为RLD，所以多数已批准的ANDA目前上市状态（Marketing status）是非处方药，但是仍有4家的上市状态是处方药，另外有1家的上市状态是退出市场，见表2。（Drugs@FDA 数据库中PEG 3350 ANDA信息（2018/4/4查询）见文末图1）
| NDA | New drug name | Purpose | Approval Date | | NDA 22-015 | MiraLax | Laxative | AP 10-6-06 |
| 厂家 | ANDA# | 状态 | | KREMERS URBAN PHARMS | 076652 | 处方药 | | NEXGEN PHARMA INC | 077706 | 处方药 | | BRECKENRIDGE PHARM | 077736 | 处方药 | | PADDOCK LLC | 077893 | 处方药 | | TEVA PHARMS | 077445 | 退出市场 |
2018年4月2日，联邦公报的一篇通知“处方药聚乙二醇3350；拒绝听证和命令撤销已批准的ANDA”（Prescription Polyethylene Glycol 3350; Denial of a Hearing and Order Withdrawing Approval of Abbreviated New Drug Applications），该通知的结论如下：
第III部分. 分析
局长审查了PEG 3350 ANDA申请人提交的证据，发现他们没有提出举行听证需要的真实和实质性事实争论点（根据21 CFR 12.24(b)和314.200(g)），提出的法律异议是没有价值的，也不能对听证会做出解释，即决判决（Summary Judgment）对他们应该是不利的。局长还下令根据FD＆C法案第505(e)条，撤销已批准的PEG 3350 ANDA，包括所有相关的补正和补充申请，于2018年5月2日生效。
Lachman咨询的Bob Pollock，对此事的分析 “FDA长期以来对法律的解释为：根据FD＆C法案第505(b)条，不允许同一种活性成分同时在市场上存在处方药和OTC状态，除非两者之间存在有意义的差异只有在执业医师的监督下才能使处方药安全。”
由于FDA认为MiraLAX产品的所有适应症均符合OTC标准，并且所有适应症现在都被认为是OTC，FDA将此称为“完全转为OTC ”，而不是部分转为OTC，部分转为OTC 的可能会有一些适应症仍是Rx适应症。2007年4月，FDA曾给已批准的MiraLAX ANDA申请人致函，解释了FDA的观点，并让他们知道他们上市的Rx标识产品将被视为错标，并告知他们可以提交新的ANDA申请为OTC。
自FDA批准MiraLAX转为非处方药（OTC），该RLD的申请人拜耳公司从市场上撤回了处方药标签的NDA产品，至今已有大约11.5年。为什么需要这么长时间？一方面是：在批准转为OTC之前，已批准的ANDA获得了巨额利润；另一方面，ANDA申请人和FDA对标签变更的看法不同。
通常情况下，当一种药品从处方药（Rx）转为OTC ，可能会有所谓的“遗留适应症”，这种情况下，遗留（leave behind）的适应症使产品的处方药状态仍然保留。而针对MiraLAX，FDA认为没有适应症按照处方药上市，因此标有Rx标识的MiraLAX ANDA是错标（misbranded）。
申请人和FDA分歧的要点是：OTC标签建议“使用时间不超过7天”，而以前批准的Rx标签允许患者长期使用。然而，根据OTC产品提交的研究和FDA对产品使用的评估，FDA得出结论：
“根据CDER的研究结果，FDA认为三项研究结果表明，非处方药MiraLAX可以在OTC条件下被消费者有效使用，并得出结论：OTC MiraLAX对绝大多数便秘患者在7天内有效，并且通常在第3天产生排便，并且如果随后重复使用也是安全的。”
因此，在拒绝听证的情况下，FDA撤销此产品以前批准的或退出市场的ANDA处方药。
这个故事显然比上面解释的更复杂。详情请查看联邦公报通知。
美国法律FD＆C法案第503节翻译 FD＆C法案第503节（21 USC 353）某些药品、器械和生物制品的豁免条例和考虑因素
(b)(1)若某种药品使用时受以下限制——
(A)具有毒性或者其他潜在危害，或者药品的辅助措施方面有潜在的危害。需在经法律许可的医生的监督下使用这些药品；或者
(B)根据第355节规定批准的药品，应依法进行管理，并需要在法律许可的医师的专业监督下使用。
此类药品只有在下列情况下才可配发：
(i) 有法律认可的持有执照的医师以书面形式开具的药方，或者
(ii) 有此类医师以口头形式开具的药方，但能够及时转化成书面形式，并且得到药剂师的批准 , 或者
(iii)若药品是医师以书面形式开具 , 或者以口头形式开具但是及时转成书面形式并且得到药剂师批准 , 就可以按书面或口头药方领取药品。任何有违本段规定的行为会导致药品在销售时被贴上错误标识。
(4)(A)第(1)条中提到的药品，如果其在配发之前商标上没有任何“仅适用于处方药（Rx only）”的标识， 则此药品应被视为错标。
(B)第(1)条不适用的药品，如其在配发时包含了第(a)小段所述的标识，则其应被视为错标。
国内外对比 查询Drugs@FDA，PEG 3350 的多数ANDA 没有列出标签 , 查看ANDA 076652（目前上市状态仍是处方药）在2004年获批时的审评报告pdf，标签（labeling）章节说明了标签上显示“Rx only” 。MiraLAX（NDA 022015）在2006年10月6日后的标签上没有显示“Rx only”。FDA不允许同一种活性成分相同适应症同时在市场上存在处方药和OTC状态。上述是美国的情况。
2002年07月03日，CFDA发布的文件“关于第二批非处方药品进行审核登记工作的通知”（目前已标注【失效】），其中有一条： 既可作处方药品又可作非处方药品（“双跨”）的品种可申请非处方药品审核登记 , 同时 , 使用原药品说明书、标签、包装的 , 仍可以作为处方药品；未申请审核登记的，按原批准药品说明书生产和使用，只能作为处方药品。《第二批国家非处方药药品目录》中“双跨”品种名单详见该文件的附件4。
说明国内存在既可作处方药品又可作非处方药品的品种。
图1 Drugs@FDA 数据库中PEG 3350 ANDA信息（2018/4/4查询）
参考资料：
1. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Durham-Humphrey_Amendment
2. Prescription Polyethylene Glycol 3350; Denial of a Hearing and Order Withdrawing Approval of Abbreviated New Drug Applications, Federal register, 2018/04/02 https://www.federalregister.gov/ ... drawing-approval-of
3. FDA Acts to Remove the Rx Status of PEG 3350, Lachman consultants blog
4. Drugs@FDA
5. CFDA文件，关于第二批非处方药品进行审核登记工作的通知，2002年07月03日
作者：识林-榕
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