输液企业如何尽快完成塑瓶软袋的相关注册申请早日投产？（转）

巴西木

         药包材是保护药品的重要物质，直接接触药品的包装材料和容器的变更是需要向sfda提出补充申请的。近年来，随着包装科学技术的发展，药包材变更申请不断增多，但由于某些企业轻视该申请，以为无关大局，随意草率提出申请，结果要么批准了新包材注销了老包材(申请时没有明确是变更还是增加)、要么申请1-3年批不下来不断补充完善资料，有的直接被否定，只有重新申报，给企业造成损失，也浪费了有限的审评审批资源。这种情况在输液行业最为突出，由于塑瓶(聚丙烯输液瓶)和软袋(三层或五层共挤输液用袋)包装输液比玻璃瓶包装的输液价格高，国内掀起了建塑料包装输液生产线的热潮，几乎输液企业，要么已改好，要么已动工，要么正在计划。

         然而，从申请药包材的注册证，到申请变更包材的补充申请，路程漫长，“陷阱”多多，没有3年左右的时间几乎难以投产。那么如何才能顺利获得批准，节约时间，早日投产呢?研究指导原则，请教专家，把研究工作做好，把资料撰写准备好才是上策。以下是cde发布的有关技术指导原则的内容，还要结合不同的申请加以实践运用。

变更药品的包装材料和容器

        药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物(如给药器具，药棉、干燥剂等)。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器(包括包材的类型、容器的大小和形状)，变更包装系统中的附属物，变更外包装。

        总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

(一)总体考虑

        变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

        研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制(如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等)，一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

(二)Ⅰ类变更

1、具体变更情况及前提条件

1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。

1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

2、研究验证工作

此类变更一般不需要进行研究验证工作。

(二)Ⅱ类变更

1、变更直接接触药品的包装材料和容器

1.1、具体变更情况及前提条件

这类变更只涉及非无菌固体制剂(如片剂、胶囊、栓剂等)，非无菌半固体制剂及液体制剂(如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等)。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。

此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性(例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用)。

具体变更情况如下：

1.1.1变更包装瓶及/或封口系统

如 ●由聚氯乙烯(PVC)变更为聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或玻璃。

●由聚乙烯(PE)变更为玻璃或聚丙烯(PP)。

1.1.2变更泡罩包装中的复合硬片

如 ●由聚氯乙烯(PVC)变为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯(PVC/PVDC)或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯(PVC/PVDC/PE)。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯(PVC/PVDC)变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯(PVC/PVDC/PE)。

●由聚丙烯(PP)变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯(PVC/PVDC)或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯(PVC/PVDC/PE)。

●由聚氯乙烯(PVC)变更为聚丙烯(PP)。

●任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装

1.2、研究验证工作

        根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作(见表-2)。

此类变更研究工作需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况，某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况，具体实验可参照相关技术要求进行。

2、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状

由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。

3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物

          此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。

此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。

此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作。

(三)Ⅲ类变更

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。具体情况如：

1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋。

2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：

2.1、将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶。

2.2、从其他包装系统变更为预填充系统。

2.3、从单剂量包装变更为多剂量包装。

2.4、包装容器的大小和形状发生改变。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。

5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：

1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。

2、列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

3、对新包装三批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。

稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。

4、对连续生产的三批新包装样品进行检验。

5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。

6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。

（转自William_Luo）

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谢谢分享

Cんéиg

非常有用，留作参考

中华骏捷

如有需要再来取用。