中间体质量标准的制定

hongwei2000

月色倾心 发表于 2014-9-26 13:52
我们注册人员说的，说纯度至少应大于98%才行，否则要给予证明。
杂质在后续工序中是可以去除的。
ps：我 ...

让你们的注册人员回家报孩子去吧
不知道不能乱说
那你问问他
这个“中间体”我不拿出来
直接进行下一步反应行不行
有很多反应是可以连续进行的
要是不拿出来
那是不是10%都可以接受
还有一个反例
有的API成品的纯度都不到98%
不也上药典了

月色倾心

hongwei2000 发表于 2014-9-26 14:06
让你们的注册人员回家报孩子去吧
不知道不能乱说
那你问问他

O(∩_∩)O~，
哎，还让你说对了，不拿出来的话注册人员说肯定不行，就成一步反应了，注册是没法接受的，除非原料供应商承诺接受EDQM的检查。

qfcai

如果80%的是起始物料，其它20%说不清楚，那么是会注册通不过；如果是中间体，并没有硬性规定要求含量大于多少，换言之，你可能都没有标准品，80%也只是你的一个色谱纯度而已，那个20%可能只是一个容积峰{:soso_e113:}。解决这个问题，首先要明白这个中间体控制的目的是什么，是为了判断反应的终点，还是为了控制纯度而有利于下步的控制。如果只是中带你判断，那你直接根据原料残留进行判断就行；如果为了下步控制，就是达到一定纯度才能往下投料，那么尽可能的研究这20%的信息。研究方法包括1）定性定量研究，就是研究每一个杂质的结构、限度、后续的变化；2）倒置的研究，就是通过后续步骤质量研究能证明这步纯度对后续没有影响；3）设计空间的研究，就是使用该步更纯与更杂的样品进行后续的研究，证明对后续步骤没有影响，如可以分出峰前与峰后的杂质，进行模拟实验，证明在后步能够去除。总之，在没有数据的情况下，更多的讨论也是可以被接受的。

qfcai

月色倾心 发表于 2014-9-26 14:14
O(∩_∩)O~，
哎，还让你说对了，不拿出来的话注册人员说肯定不行，就成一步反应了，注册是 ...

不拿出来与是不是算一步反应并不等同，你们需要理解对于反应步骤确定的原则。

速溶咖啡

月色倾心 发表于 2014-9-26 13:53
后续工序可以去除，但是就是不知道是什么结构的杂质，所以比较头疼

杂质研究做的不充分啊，打质谱吧，可以得出该物质的分子量，结合工艺情况推断可能的物质结构

道路漫长黑暗

月色倾心 发表于 2014-9-26 13:43
就是目前研发没有能力搞清楚其他的20%是什么物质；
只制定起始原料的残留量，化学反应不经过处理肯定会有 ...

没有能力搞清楚其他的20%是什么物质---这么大的量，委托出去吧，未知肯定不可行了。

青城/怒云

幻影 发表于 2014-9-26 08:34
@青城/怒云 来瞅瞅有什么问题。

到首都出差办事了
刚回来
看了一下楼主的问题
似乎挺麻烦
1、中间体，纯度只有80%，注册时要将杂质或异构体或附着物等研究清楚
   且须对后续工艺的去除作出明确规定；
2、中间体经后续工艺处理后的纯度达到98%以上的原料，要做3-6批试验，作为中间体注册的补充研究
   附着于注册资料中；
3、因为纯度太低，一些杂质或其他物质的定性或定量很麻烦，需要大量的对照品或图谱进行证明，尤其是杂质对照品，价格高，难买，估计有的国内也没有；
4、对于一些说不清楚的杂质，如果达到一定比重，注册时也可能要求定量的；
5、应该如何制定其质量标准？
  要按照研究的数据进行标准制定，同时需要在标准中将其他能检出的杂质、异构体、附着物等作为检查项制定于标准中；
  如果想完善，还需将后续精制提纯工艺写于标准中；
6、只制定起始原料的残留量可以不？
   要看具体情况，原则上是不行的。




只制定起始原料的残留量可以不？

青城/怒云

月色倾心 发表于 2014-9-26 13:54
要注册的话就不是了

1、中间体，纯度只有80%，注册时要将杂质或异构体或附着物等研究清楚
   且须对后续工艺的去除作出明确规定；
2、中间体经后续工艺处理后的纯度达到98%以上的原料，要做3-6批试验，作为中间体注册的补充研究
   附着于注册资料中；
3、因为纯度太低，一些杂质或其他物质的定性或定量很麻烦，需要大量的对照品或图谱进行证明，尤其是杂质对照品，价格高，难买，估计有的国内也没有；
4、对于一些说不清楚的杂质，如果达到一定比重，注册时也可能要求定量的；
5、应该如何制定其质量标准？
  要按照研究的数据进行标准制定，同时需要在标准中将其他能检出的杂质、异构体、附着物等作为检查项制定于标准中；
  如果想完善，还需将后续精制提纯工艺写于标准中；
6、只制定起始原料的残留量可以不？
   要看具体情况，原则上是不行的。

幻影

青城/怒云 发表于 2014-9-29 08:22
到首都出差办事了
刚回来
看了一下楼主的问题

，反正我弄不明白。

青城/怒云

幻影 发表于 2014-9-29 08:32
，反正我弄不明白。

他自己在家生产不外销没问题
但要想注册
估计难度很大

月色倾心

青城/怒云 发表于 2014-9-29 08:24
1、中间体，纯度只有80%，注册时要将杂质或异构体或附着物等研究清楚
   且须对后续工艺的去除作出明确规 ...

谢谢青城的解答。
弱弱的问一句，要是注册的话，中间体的纯度必须要到98%以上吗？

青城/怒云

月色倾心 发表于 2014-9-29 08:38
谢谢青城的解答。
弱弱的问一句，要是注册的话，中间体的纯度必须要到98%以上吗？

也不一定
但你对必须对其他物质进行定性、定量

bomengr

月色倾心 发表于 2014-9-26 13:45
通过实验证明不会影响成品的质量，是EP标准

你的工艺和原研厂家如果不一样，那你的有关物质也就不一样。成品质量符合EP标准并不意味着成品的有关物质符合ICH的要求。

月色倾心

bomengr 发表于 2014-10-23 08:26
你的工艺和原研厂家如果不一样，那你的有关物质也就不一样。成品质量符合EP标准并不意味着成品的有关物质 ...

成品质量符合EP标准并不意味着成品的有关物质符合ICH的要求。
这是什么意思啊？ICH指南对有关物质的要求只是通则问题，具体的产品质量，还应该看相应的专论要求才对吧。

dabenjack

等待！等待！等待！

月色倾心

dabenjack 发表于 2014-10-23 14:06
等待！等待！等待！

等待什么呀？这么捉急？

bomengr

月色倾心 发表于 2014-10-23 14:04
成品质量符合EP标准并不意味着成品的有关物质符合ICH的要求。
这是什么意思啊？ICH指南对有关物质的要求 ...

我的意思是成品标准中除了官方指定杂质之外，还要考虑工艺杂质。
可想而知，你需要大量的证明性文件来证明20%的杂质不会带到成品中去。

shengyang

首先要看你注册几类药，但看你们研发和注册情形应该是6类吧，可与原研比对做省心多了。
如果是6类，很大可能工艺与原研应该是有差别的。
工艺不同就可能引入不同的杂质，杂质这一块是现在要求比较严格的。
首先你们注册部所谓的98%是不成立的，尤其是中间体，不存在这种要求，也没有说一定要确定杂质结构。但是，研发对开发产品中出现的杂质是要做出研究的，特别是在分析方法上，要考虑每步产品与杂志都能有效被检出，当然不可能所有杂质都被检出，但是已知杂质肯定要有效表达出来的，开发时候应该用二极管阵列检测器的，得到时间、光强度和波长的三维谱图。这是考验开发实力的。完了之后才有你的UV检测图谱出现的80%中间体和其他已知、未知杂质。
有机杂质分为已知，未知杂质；已知就是被你发现的副产物、降解、未反应完全的上一步中间体等。未知的就是你发现不明确结构的部分，对该部分在开发时就应该被标记并且能证明在后续反应中可被有效去除的，当然这里流动相的选择就很重要（同样是开发实力的体现，所以一个产品的好坏主要还是体现在研发实力上）。
杂质去除效果，可以通过成品中对杂质的研究来证明（比对法研究），也可以通过中间体控制（在中间体时已经被完全去除或者微乎其微）
等等等等··
这个问题是一个很复杂的问题，说多了我自己都感觉跑题了。