【精彩对博】仿创、原创、突破、革命——新药创制的几个层次

清歌一曲月如霜

【精彩对博】仿创、原创、突破、革命——新药创制的几个层次


重贴说明：
      最近科学网上，饶毅和李连达就三氧化二砷作为中国率先发明的抗肿瘤新药的贡献者辩论，引起了人们对中国的新药创制的关注。我翻出自己于四年前（2009年3月）贴出的一篇关于新药创制的文章，发现除了文章最后的建议中对跨国药企的评价过于正面，宣布作废外，其他观点和论据并不过时。有感于文章的内容参考价值依旧，话题价值可能更高，固重贴于此。

      另外，饶毅谈新药，主要论及传统的化学小分子新药开发的相关知识，未涉及生物大分子。近年来，生物大分子新药增长迅速，其市场已接近全部处方药的50%，大有三年后超越51%之势。生物大分子新药的研发与化学小分子有很大不同，如源于自内源性分子的居多，进入临床（注意是门槛比中国低的美国IND）后，成功率高达40%。与此对照，生物大分子的制剂技术几十年来在频繁注射的水平上原地踏步，大规模纯化还不能达到在牛乳和水稻中生产药用蛋白的程度，等等等等，使分子发现以外的研发成为广义新药创制的瓶颈。这篇重贴的文章虽然没有专门讨论生物药物，对“新药”这一概念的拓宽和与时俱进当有意义。

       至于饶毅－李连达争论，我已有分析文章贴出，不是本次重贴的关注点。

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        谈到新药创制，国内常见到围绕着是否为分类中的“几类新药”的讨论。其实同为国内的所谓一类新药，意义也可能截然不同。本文中，我们将先就不同“新药”的定义谈谈一家之见，然后就对新药进行划分的意义展开讨论。

        所谓“仿创”也称之为“Me Too”，即针对国外已有的新药新药产品，自己再开发一个针对同样适应症的产品，而且其结构上基本参照国外已有的新药，如别人在药物分子的某个部位是个甲基，我换上个异丙基或其他类似结构等。仿创也包括对国外尚在研发中的新药进行快速的跟踪仿制，甚至希望能够先于国外的原创厂家上市，成为“一类新药”。虽然这其中没有多少“创”的思维，将其纳入仿创的范围是因为外国产品也未上市，跟踪仿制的风险比仿制成熟的药品大，而且制备工艺没有完全公开。比如几年前，我国多家药厂和药学院曾对辉瑞公司在研的胰岛素吸入剂进行了跟踪模仿，最后随着辉瑞这一产品的失败统统空忙了一场。事实上，仿创是目前我国几千家药厂和研究机构的新药创制的主流。

       “原创”定义较广，除了仿创以外的三个层次均是原创。我们将这里的原创定义为最低水平的原创，即根据已知的治疗靶点，按照自己的思路开发结构全新的新药。但是绝大多数情况下，这类新药研发所针对的治疗领域或适应症在国外已有上市的或在研的药物。这类原创占了我国原创性新药创制中的大部分。

       “突破”是更高层次上的一种原创，即针对某治疗领域久攻不克的重要问题展开攻关，在国际范围内率先解决问题，做出样板性的新产品，开一类药物的先河。这方面的例子有刚被默克收购的鲜灵宝雅开发的PEG化干扰素、基因泰克的抗肿瘤新生血管的抗体药物—— Avastin。上面提到的胰岛素非注射给药剂型一旦成功也属于突破性的新药，因其解决了1921年以来人们努力了88年未能解决的蛋白多肽类药物的非注射给药问题。我国的新药创制中从事突破性研发的人不多，因其人少、事坚、势薄，没有资源和精力忽悠出声势来，即使有，也常年处在管理层的视线之外，极少在国家科技项目指南中立项，须在缺少资助的条件下默默耕耘经年才能浮出水面。

        新药创制能否和“革命”扯上边就要靠生逢其时的运气了。现代以来，人类对于疾病的药物治疗出现了四个里程碑：100多年前出现的以抗生素为代表的小分子化学药物、1982年问世的基因重组蛋白药物（基因重组的抗体药物是其延伸）、以DNA或RNA作为药物的基因治疗药物、以及调控干细胞的动员、归巢、诱导分化和增殖成熟的再生治疗药物。前两个里程碑已经实现，后两个几乎接踵而来，尚在研究中。我们这一代医药科技工作者何其幸运，同时面临着两场正在进行的革命。我国在实验人员（bench researcher）数量及其性价比上存在着巨大的人力资源优势，为愿意参与国际竞争，投入这场革命的企业和机构提供了绝好的竞争条件。在这方面， 我国的劣势在于没有好的科研思路， 即使有，也难以在现有的评价体系中得到认可（除非已经成功）。

        由上面的分析可见，新药创制的意义不能以“新药”一言以概之，事实上，在国内“新药”早已泛滥，早在郑筱萸时期年产“新药”就以14000多个的数字超过美国百倍。最近的国家新药创制重大专项中申报“临床新药”（两年内达到临床实验阶段的新药）和“候选新药”的项目也有数千之多。据我了解，其中绝大部分是“仿创”型（甚至仿制型）新药，少数一般性原创新药，突破性和革命性的新药则属项目凤毛麟角。仿创型新药在我国的历史经年，从这一点来看，虽大张旗鼓地研发，对改变我国在新药创制上落后于工业发达国家的现状帮助不大。

        然而，新药创制重大专项的实施却在另一层面起到了推动我国新药创制的革命性作用——由于钱来的太多太急，终于使国家财政资助的一小部分落到了一些以往得不到资助的突破性和革命性新药研制团队的手中，从而将产生有意义的示范作用。这一现状的原因要从我国政府财政资助科技项目的立项和评审方法说起，很难几句话概括。这里，我们仅就药物研发项目的特点交代一下。

        我国在突破性和革命性新药研制上的优势和劣势都十分明显：优势是我国巨大的、性价比极高的实验人员的人力资源；劣势为我们没有评价和发现突破性和革命性新药项目的机制。表面上看，我国科技落后于北美、欧洲和日本的原因不是钱少、人少、论文少，而是富有创意的灵感和思路少。但是，巨大的实验人员资源是草根，很难从一个国家迁移出去，而富有灵感的科研和技术思路存在于少数人的头脑中，只要有办法发现这些少数人，资助的成本并不大。发现好的科研思路和技术思路恰恰是我国现行科技立项与评价机制的软肋，至少在新药创制领域。

        在新药创制领域，富有创意的科研和技术思路更容易处在科技资助的管理者的视线之外是有原因的。一方面，现行体制下多数人欲得到上百万人民币的科技资助还是需要“跑部钱进”的。资助管理部门与研究者利益悠关，早就人满为患，在国内现行文化环境中没练就三头六臂，再跑也是徒劳无功。问题还在于同发达国家同行竞争技术制高点也需要全神贯注，国内外两线作战近似于“不可完成的任务”。另一方面，新药创制项目的评审注重成药性，靠研发进度交差。这一点没错，错在研发进度是唯一的考量，一个完成了临床前研究的仿创型甚至仿制型新药项目在评审中的地位远远高于一个完成了有效性和可行性的概念研究，面临着规范化临床前研究的突破性或革命性新药项目。技术的原创性、突破性和革命性在评审中基本上不增加权重，在国内市场上亦少生存的空间（因国内尚无体量够大的技术市场）。

        其实，仅从实验技术的难度上看，四个层次的新药创制并无明显的不同，差别体现在科研或技术攻关的思路上。而问题恰恰在于我们在国家和地方政府财政资助的项目评审上没有深入细节评价科学和技术本身的动力和能力。我们在制度上没有一套迫使评审专家不得不认真负责的设计，要求专家以国家利益为重的口头呼吁苍白无力。为了避免项目评审中的利益交换，评审标准被最大限度地简单量化，“三围”（唯职称、唯论文、唯出身——在医药项目上最后一围变成了唯进度）成了不得已的选择。在项目评价上，北京生命科学研究所不论“三围”，论人、论潜力的做法提供了很好的示范，但是其靠国家大量的经费投入（除大型设备外，16个组每年5000万元人民币）而“不用再为要项目、拉经费、发论文走火入魔”的贵族地位却使一般的科技工作者很难效仿。

        话说到此，人们也许自然会问：没有贵族地位的一般科技工作者欲做突破性、革命性的研究和开发还有从现状突围的办法吗？回答只有一个：没有也得有。让我们试着道来：

  1）首先，好的科研思路获得自然科学基金面上项目（虽然也有“三围”倾向）的可能性相对大一些。虽然一年只有几十万人民币，对于十几、二十人的科研团队紧张了一些，但是靠构思的巧妙，实验成本可大幅降低。
  2）医药跨国企业已经到了不得不在中国寻找技术或技术合作的时代。跨国企业的技术部门在寻求技术合作的时候并没有充裕的经费，或者说经费来自于部门自己的科研计划。这种形式下，他们在合作的初期阶段能够拿出的经费不足以支持美国教授开展研究。如果中国教授有相当或更好的创新思路和技术路线，跨国公司的技术研发部门求之不得。跨国药企不仅带来了资金，更带来的合理的技术评价。｛此一条作废｝。
3）选择具有应用背景的研发领域作为研究方向，以避免不得不吃官饭的被动。好在新药创制已经是这样的领域。
4）不得已的情况下接受没有创意的“横向项目”，以养活突破性、革命性的项目，但绝不可乐此不疲。
5）继续呼吁改革政府财政资助的立项和评审方法，如立项宽泛化、评审－答辩反复化（学习美国 NIH的项目评审，一个项目被拒后可以申报三次，让前一次评委的意见和针对其意见的答辩展现在再审面前）。
6）坚信好的科研思路终有其价值，加强知识和信息的吸纳，屡败屡战。

       未来五到十年是中国从技术进口国走向技术出口国的关键时期。我国日益恶化的自然环境、人均贫乏的资源贮备、老大不掉的人口基数和望子成龙的文化传统均指向了一个经济发展模式——靠技术而非物质的生产提高经济地位和人民生活。生物医药是最需要实验人员的领域。在技术经济的国际竞争中，我国有着实验人员 在人数和性价比上的巨大优势和科研思路和技术路线缺乏（特别是其评审机制缺位）的严重劣势。与此同时，工业发达国家由来已久的过渡消费和近20年的虚拟资本造就的高昂的科研和开发成本已使新药技术供不应求。这一势态在金融风暴的打击下很难短期改观。 如此形势下，我们如果能够整顿和改善科技评价和资助的机制，通过营造合理、舒心的人文环境，而不是一味抬高待遇和资助的一时性政策吸引，才能使我们国家成为人才归巢、落户、涌现、成长的沃土，使科技界从将军到基层指战员发挥出一个现代化大国应有的创造力。

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[13]王大元  2013-2-21 05:09
金先生： 我没有实名注册， 所以不能单独发博文， 我不肯实名注册也有原因， 主要是争辩时得罪人，有可能会被对手造谣中伤， 然后我还得跟亲友解释辟谣， 反正网上不是写正式学术文章的地方， 学术论文还是到正式杂志上发表， 在其他网站上不实名注册者可以发文， 我等一下给你发一篇。

我想对你讲的那个观点“总觉得要跟国外竞争， 难度还是相当大”我不能同意。   我说这一点的意思不是说中国人不行， 而是说目前各个做药的实验室的做法不行， 即没有一个人有权力能统筹从药物设计到临床结束的全过程， 所以进展很慢， 目前的事实就是：过去30年花了大把钱，没有一个实验室在药物开发的重大领域作出结果来（抱歉， 我不认为三氧化二砷治疗APL是个重大药物开发成就), 上次我说的我一个人都可以把全过程走到临床前试验结束，不是吹嘘我行，而是想说明当前的中国药物研发机构中的弊病。
你说的“今天的中国不缺资金和硬件，缺的是重要而巧妙的思路，更准确地说缺的是发现这样的思路并给予一定资助的评价机制”。我完全同意。 我也相信你有“重要而巧妙的思路”（这种思路你要保密， 对行家来说， 你的一句不谨慎的话， 就可能被对手知道你想要做什么了）。 至于“评价机制”则比较难说了， 因为里面涉及人的因素， 只要涉及人的因素， 一切都难说。

你说的“使得国家财政资助的一小部分落到了一些处于人们视线之外、以往得不到资助的从事突破性和革命性新药研制团队的手中。我在这里卖个乖子：不出3～5年，您会看到我国的药物研发团队在发达国家同行久攻不克的领域取得的首创性技术成果和新药品种，而且很可能不只一项”。 对此我完全相信。 我曾多次跟科技部审查973项目的一位院士说过， 别看你们把大量的钱放到几个知名的实验室和知名专家手中， 但将来很可能是一个你们完全不知道的无名小卒做出一个惊人的成果（绝没有说你是无名小卒的意思）。 我之所以在你楼里罗嗦， 因为我发现你在开发新药时说的一些话，很有特点， 但我以前又没有听到过你的名字， 于是产生了好奇性， 我想我要说的差不多了，就不再来打搅你了， 静听你的好消息。

这几天的三氧化二砷、青蒿素的讨论中我便一直想表达这样一个观点：作为参与国际竞争的领域，生物大分子药和源于天然产物的化学药如同竞技体育的网球和乒球，总在自家的强项（况且还只是“应该的强项”上徘徊不算大本事，在强手们林立的更大的领域胜出才是真英雄。那种自愧不如，在传统领域寻求捷径的做法虽然合理，但限于后起直追。直接进入新兴领域参与挑战，则是迎头赶上。
敢于这样说不是吹牛和逞能，而是中国巨大的甚至超过一些发达国家的技术研发资源和条件。今天的中国不缺资金和硬件，缺的是重要而巧妙的思路，更准确地说缺的是发现这样的思路并给予一定资助的评价机制。
如同我在文章中提到的，国家重大新药创制专项突然洒出大把资金，前来的多而急，使得国家财政资助的一小部分落到了一些处于人们视线之外、以往得不到资助的从事突破性和革命性新药研制团队的手中。我在这里卖个乖子：不出3～5年，您会看到我国的药物研发团队在发达国家同行久攻不克的领域取得的首创性技术成果和新药品种，而且很可能不只一项。

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[12]王大元  2013-2-20 08:53
金先生， 谢谢你对我11楼的评论， 我在聂广先生的博文“读jiaxing9在“青蒿素背后的故事（1）”后面的留言 ”中写了一段， 有些是想跟你讨论的所以全文转到你这里， 希望在的大你的指正
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聂广先生： 承蒙你看得起我在曾先生大作里的一段评论。 我也借你的地盘在多说几句。
1. 其实我举的三尖杉酯碱等例子仅是植化（或者着中药化学）里的几个例子而已， 在中国还有一些其它的例子， 例如雷公藤里的主要活性化合物雷公藤内酯醇（triptolide）是一个国内外都已经证实了的非常强的免疫抑制剂。国内市场上的雷公藤多甙片的主要成分就是雷公藤内酯醇。 国内中国医科院的药物研究所和中国科学院的上海药物研究所这30年来都在做化学结构改造， 想要得到保持原有的免疫抑制活性的基础上， 大大降低毒性，据说临床I期快做完了， 如果最后能够批准生产， 那是比三氧化二砷不知大多少倍的创新了。我在饶毅文章的跟贴中2次谈到三氧化二砷的开发经验对我国未来新药的开发基本没有指导意义。国内还有一个从中药黄精开发出来的一个18个C的寡糖（黄精多糖， 对HSVI（I型疱症）引起的急性角膜炎的治疗非常有效，现在好像在江苏的一个药厂生产销售。
2. 再举几个外国人从中药（或者植物药）中开发出来新药的例子：
   1）治疗禽流感的达菲（莽草酸）来自中药八角的一种化合物经结构改造后的化合物， 此药专利属于罗氏公司所有。前几年禽流感严重时， 国内八角一时洛阳纸贵， 市场上买不到。
    2）. FTY720： 这是从冬虫夏草中的一个先导化合物经结构改造后所得的免疫抑制剂（冬虫夏草一般被认为是免疫增强剂）。 专利权似乎属于Novatis（诺华）， 10年前就有报道， 现在是否被批准生产我没有跟踪。
    3） CA4P (combretastatin A-4 phosphate)： 我不知道中文现在是怎么翻译的， 最早是非洲土著从一种植物中提取制造箭毒（箭头上涂毒）用， 见血封喉。 大概是在1994年左右发现其有效成分是CA4P (combretastatin A-4 phosphate）， 在抗肿瘤上效果非常明显，专利属于一个小厂， 但卖给Brystol-Myer（必治妥-施贵宝）。 由于在I期临床试验后的药效和毒性方面的考虑，再加上必治妥买进了另外一个三期临床通过了的药， 放弃了CA4P的开发， 而原来的小药厂（好像是叫Oxygen）继续开发， 发现了与VEGF机制有关， 现在已经作为治疗黄斑病的药做到III期临床试验了。

总之从中药（或者植物， 微生物）里开发出新药的思路， 在我国还是比较有希望的。 尤其是从大型真菌（即蘑菇类）去寻找活性先导化合物的潜力还是很大的， 因为真菌采集困难（每年生长的地方都不一样), 可采集到的数量不多（一次能采集到50克干重的材料很难， 之所以用50克干重是因为做受体结合（receptor binding）的离体筛选时，对活性化合物的灵敏度来考虑的）。 而中药每年要采集100克干重材料是易如反掌的。 所以大型真菌中的活性化合物的鉴定是一个很大的金库。现在已经可以采集到的大型真菌大概有800种以上， 如果有人愿意出到足够高的钱， 我还是可以组织几个人去采集的， 采集的人要对蘑菇分类熟悉（采样时能大致确定是哪一个种，在野外就要烘干， 否则都霉了。 回来后还要到分类室做中的最后的分类鉴定）， 还要对在什么地方能够采到比较熟悉。一年要在野外5-6个月才能采集到足够的数量。 现在能做这项工作的人年纪都比较老了， 再过十年， 大概没有人愿意做这项采集工作了。

国内做中药化学成分鉴定分离的单位中药是北京和上海的两个药物研究所， 云南的昆明植物所， 和北京西北旺的药用资源研究所。但他们都没有做出什么成果来， 其原因我在交大金拓的博文“重贴：仿创、原创、突破、革命——新药创制的几个层次”的第11楼中有说明， 金拓对我的说明也做了评述。

另外一个未来药物发展的空白领域可能是蛋白类的大分子药物了， 这就是另一个话题了。
我对这个论坛上做药的几位先生都很敬重，如曾庆平， 俞强， 金拓， 谢蜀生，当然还有您--楼主，等等 因为大家都是实事求是的讲观点， 即使观点不一致， 但都是讲道理的， 但我对这个论坛上的少数反转分子就很不敬重， 例如沈阳， 因为他们造谣，不跟你讲道理， 所以我对他们也很不客气。
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上面就是我在聂广先生博文中的跟贴， 下面讲几句你现在正在从事的大分子的蛋白类药物。当然我完全同意你说这是未来药物开发既有潜力的领域和生长点。我不太熟悉这个领域， 总觉得要跟国外竞争， 难度还是相当大， 我所知道的国内正在开发的2个蛋白类药物是
（1）TRIAL, 与肿瘤坏死因子细胞凋亡有关， 其实也是在国外的基础上做些微小的变动， 成都的地奥，北京的沙东和杭州的一个药厂好像都上了I期临床
（2）Endostatin: 与VEGF 机制有关，15年前波士顿那个教授（忘了其名字）就在做了， 当时好像俞强夫妇也在那里。 最后被Brystol-Myers弃用。 但国内竟然还有人在做，四川的魏于全院士竟然做了13年， 没有上临床， 现在还在坚持做， 不可思议。
博主回复(2013-2-21 01:09)：如同我上次回复，您写这么多何不独立发文，推荐同行阅读？如此跟贴，人们还不知道您是何方神圣。  
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我更想说的是你最后讲的那个观点“总觉得要跟国外竞争， 难度还是相当大”我不能同意。这几天的三氧化二砷、青蒿素的讨论中我便一直想表达这样一个观点：作为参与国际竞争的领域，生物大分子药和源于天然产物的化学药如同竞技体育的网球和乒球，总在自家的强项（况且还只是“应该的强项”上徘徊不算大本事，在强手们林立的更大的领域胜出才是真英雄。那种自愧不如，在传统领域寻求捷径的做法虽然合理，但限于后起直追。直接进入新兴领域参与挑战，则是迎头赶上。
敢于这样说不是吹牛和逞能，而是中国巨大的甚至超过一些发达国家的技术研发资源和条件。今天的中国不缺资金和硬件，缺的是重要而巧妙的思路，更准确地说缺的是发现这样的思路并给予一定资助的评价机制。
如同我在文章中提到的，国家重大新药创制专项突然洒出大把资金，前来的多而急，使得国家财政资助的一小部分落到了一些处于人们视线之外、以往得不到资助的从事突破性和革命性新药研制团队的手中。我在这里卖个乖子：不出3～5年，您会看到我国的药物研发团队在发达国家同行久攻不克的领域取得的首创性技术成果和新药品种，而且很可能不只一项。

清歌一曲月如霜

[11]王大元  2013-2-18 04:35
金先生，从你的照片看，你还很年轻，我不知你是化学出身还是分子生物学出身，但你的这篇文章写得很好，也很专业化。 下面谈谈我的一些想法和看法：
1. 你说“饶毅谈新药，主要论及传统的化学小分子新药开发的相关知识，未涉及生物大分子”。我的看法是三氧化二砷根本算不上传统小分子新药的代表， 一般来说药厂感兴趣的小分子新药是分子量600以下的化合物，绝大多数的小分子新药不是三氧化二砷这种无机小分子化合物。 三氧化二砷的发现对新药的开发没有指导意义。不知这一点是否对。
2. 你说的“所谓“仿创”也称之为“Me Too”，即针对国外已有的新药新药产品，自己再开发一个针对同样适应症的产品，而且其结构上基本参照国外已有的新药，如别人在药物分子的某个部位是个甲基，我换上个异丙基或其他类似结构等”    这一点我还有点不理解。因为现在申请了专利保护的药的化学结构都已经考虑到原有化合物上可能被改造结构的位点和基团， 在那里原发明者都做了claim（权利要求）要求保护的， 留给后人做些小改动（例如你说的甲基之类）的机会几乎没有， 我不知道国内还有哪家实验室或药厂做这项工作。
3. 对于基因药物或蛋白类药物的在近期（10-20年）的发展前景， 目前还难以下结论吧。 这个问题的讨论就太长了， 可以换个场合来讨论， 目前全世界所有蛋白类的药物销售金额大概也就比辉瑞或者Novatis一个公司的销售金额高不了多少吧。
4. 下面是我对小分子药物的看法： 组合化学喧嚣一时后， 现在冷下来了， 因为基本骨架都是一样的， 所产生的各种类似物多样性不够。 量子化学设计化学结构的方法看来也没有多大进展， 陈凯先因为分子设计得到了院士， 但没看到什么新药出来。天然产物的化学结构虽然还有点潜力可挖， 但大多化学结构复杂， 不易合成， 后续工作的难度也很大。 所以现在要开发出一个新药，就是国外的知名大药厂也相当困难。
5. 你提到了如何尽快开发新药的建议确实很好， 但我想补充一点， 只要一个人就可以做到你说的那些建议（我在第6条里解释)。 现在国内做药的各个知名实验室或者研究所没有人能够把合成， 分子受体结合筛选/药理/毒理， 临床等等全过程统得起来， 每个领域的人都有自己的自己的小算盘， 而且都想自己从合成开始做到把药成为商品--自己通吃， 这个通吃也反映在一个单位， 想要把一个药物自己完全推向市场。 而他们没有这个能力。 在美国小药厂有几百个， 没有一个是想自己从头走到底的， 都是做到一定阶段转卖给大药厂的。 哈佛等一流大学的一流教授也都是做到一定程度后就转手卖给大药厂的。 我们现在从上（上到卫生部中科院）到下（下到一个课题的负责人都想要包打天下， 结果是什么都开发不出来
6. 为什么我在第5条说一个人就可以做到你说的那些建议中的事. 因为我有亲身经历。
   1）我找到了一个很有希望的先导化合物，与朋友讨论后确定那里可以做结构改造， 于是雇了一个博士生专门给我做化学结构改造。
   2）做出来的新结构送到有NMR/MS等的实验室去确认结构， 送去的时候直接找NMR/MS实验室的人做， 给他们现金， 不要发票， 他们很快就帮我测出来， 有时会把他们院长或所长的样品仍在一边， 先把我的做出来。 如果我的样品有问题， 还可以跟我们坐下来讨论我送的样品可能是什么副产品， 帮助我们从新考虑合成条件。
   3）待我有了20-30个确定是全新化学结构的化合物后， 再去找一个有多种receptor binding系统的有经验的朋友实验室做初筛， 当然还是给现金，不要发票。然后从中选出3-4个活性最高， 细胞毒性最低的类似物去做动物实验，LD50, 长毒，药代等（大动物最多做到狗）。这个阶段就不太好私人给钱的方式做了， 但可以找到一些药厂负责在外面做药理毒理动物实验的人， 把样品夹带在那个药厂送试验的样品中， 关照做动物实验的人把我的试验数据单独分开来写报告（对照都是一样的了）， 对方当然心领神会的按我的意思单独整理出一个动物试验报告。当然我非常强调的是不能作假， 必须事实求是， 因为我是要拿到国外去转让的（不在国内申报）， 人家要验证的。
   4）待LD50 和亚急毒数据出来后， 就开始申请中国专利了， 並启动跟国外药厂联系工作， 送药理试验结果详细材料， 得到2个药厂要我去做Presentation的机会， 一个药厂要我送样品检测的机会， 此时我把PCT也申请了， 美国和欧洲的专利也申请了。当然最后遇到了一个生产成本过高而没有把这个化合物licengsing出去， 但Merck告诉我如果我能把I期临床做完， 他们愿意跟我重新讨论转让问题。

我说上面不是说一个人来做是最好的， 我的意思是说国内现在没有一个实验室或者研究所能有一个权威的人把这个全过程全部统下来， 各个环节的人不一定买这个统筹的人， 所以国内要开发出一个新药太难了。
博主回复(2013-2-18 12:33)：谢谢讨论。其实，你既然辛辛苦苦写了那么多，蛮好自成一篇文章发表的。下面，我一一作答？
1.  在化学小分子药物和生物大分子药物的选边中，三氧化二砷只能被归类于化学小分子药物。同类的还有同属两性无机氧化物的胃舒平（Al（OH）3，抗肿瘤的无机络合物Cisplantin也归类于化学小分子药物。
2.  简单的取代基置换的仿创药在历史上出现过。虽然，随着人们经验的增加，攻防双方的道术都在加深，仿创难度增加，一方面在类似结构的基础上搞仿创药物仍大行其道并且是中国新药创制的主流；另一方面中国专利局对分子结构claim的范围最为严格。
3.  曾经每年产出150个左右的新药的十几家跨国药企如今一年只产出十几个，以至完全不能维持其辉煌时期的运作，而将在美国的大行研发中心一致性地关闭。其中的原因不是其研发能力下降或管理出现退化，而是饱和效应——90～95％的治疗领域已经有了有效的药物，导致今天的新药必须超过已有药物才能成功。这更是技术发生划时代变迁的结果，所以，各大跨国药企在大行研发中心关闭后留下少数人集中在哈佛和MIT周边研究下一代药物一对应时代的变迁。
4.  不错，十年前，全部生物大分子药物加起来市场不到化学处方药（不算OTC）的10%。但今天已经数倍于过去。我曾在不同的学术会议上听到辉瑞和赛诺菲的全球研发副总裁的演讲，均提到生物大分子药物将在3～5年内超过处方药的50%。跨国药企的高官们尽管在未来技术的展望上不一定靠谱，对现有市场变化的跟踪还是可以的。
5. 我本人是学化学出身，不但读到博士，还做了若干年研究。转行做生物药出于对时代变化的判断。

清歌一曲月如霜

[10]尹国平  2013-2-17 22:48
先非常感谢老师的指点！看了老师的指点与建议，今天在老子中酝酿了大半天，有了一些轮廓想法。
1.“中国在医药科技人才上，实验人员资源很丰富，不受落后的评价机制和短期利益左右，勇于以解决重要科技问题为题目，不计一时的个人得失而坚持理念，有办法生存下来并取得成功的领袖人才才是极其短缺的”，老师这句话值得我们每个正在奋斗的年轻人深刻领悟和体会。
2.以我现在的化学实力，仅仅是入门级别，像老师所说的精通，学生目前差的太远，但老师的建议个人觉得不错。
3.我们的研究对象是药物，而不是化学本生！在以前的学习中，常常因为某个化学问题，而追根求本的查了一大堆资料，当然，在以后的学习中，在不忘本的情况下，仍会这样去学习！

4.对于下一步.以我现在的想法，若完全离开化学，觉得似乎有些不可能（感觉是自己研究中不可或缺的部分）；但也不愿意仅仅去研究化学！看了老师的建议，我到是想在下一个主要学习阶段中，以基因药物（以我现在的理解，指广义的基因药物，DNA,RNA类）为研究对象，药物化学为手段去做药物开发研究（而不是以传统的方法去开发化学小分子药物）。若这样的想法能实现，我觉得太完美了！因为自己对化学和生命科学（基因这一块）比较感兴趣，曾还想跨越到后者，但舍不得前者，对后者没基础，而不敢前进！
5.就现在而言，对国内外对这一块的研究现状不胜清楚，也没有具体的怎样去落实这样的想法。还期待老师能发这个领域相关的研究状况啦，包括研究本身的进展外，对一些这块研究比较牛的企业及单位，方便的话，老师也透露一下了。当然，做学生的我们，自己也会努力的啦！
万分感谢老师了！
博主回复(2013-2-19 06:41)：我也是从化学转行进入药物递送领域的。起初和大多数中国人一样，总想着把所掌握得化学知识用上，锁定的研究问题都是不重要的。后来将化学旁置，系统地啃了几本生物学教科书（生理、生化、免疫等），专找本领域的重要问题下手，原来的化学知识自动走回了舞台。感觉不同凡响。对于熟悉的化学，迁就它不如为它搭建展示平台。

清歌一曲月如霜

[9]尹国平  2013-2-16 22:46
我硕士的专业是做植化，下一阶段我想转药化。前段时间我一直将自己下一阶段的学习定位在-结构改造-药物设计（个人感兴趣的方向一是构效关系为出发点，二是以靶点为出发点），但看了老师这篇博文，我觉得我的定位似乎过时了，应该转移到老师所界定的第三第四即将的里程碑上来，但目前我对国内研究这方面的单位院校不怎么清楚.请老师在方向上及相关的主要研究院校给予指导一下？谢谢老师！
博主回复(2013-2-16 23:08)：跳出“化”如何？我的意思是如果你的化学足够强大的话，趁尚未在同一方向上走到博士之前，暂时将植化、药化旁置，考虑一下大领域内那些问题重要，找那些需要化学却不是研究化学的领域。从这两天网上对三亚化二砷的争论可见，药学领域化学不够精通的人不少，在蛋白药物、基因药物和再生药物领域，精通化学的人可能更少。这些领域将是化学艺术的理想展台。

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[8]尹国平  2013-2-16 22:39
老师博文写得太好，学生学习了很多！但我想请教一个问题：“现代以来，人类对于疾病的药物治疗出现了四个里程碑：100多年前出现的以抗生素为代表的小分子化学药物、1982年问世的基因重组蛋白药物（基因重组的抗体药物是其延伸）、以DNA或RNA作为药物的基因治疗药物、以及调控干细胞的动员、归巢、诱导分化和增殖成熟的再生治疗药物。”以老师的意思，后两个即将的里程碑是现代研究新药最有前途的，而第一第二的里程碑似乎有点过时？
博主回复(2013-2-17 01:25)：蛋白药物正如日中天，尚未走到高速发展的末端，其给药技术至今尚无突破。
另外，对于年轻人个人职业生涯的设定，可套一句商学教材俗语——满足尚待满足的需求（unmet needs）。中国在医药科技人才上，实验人员资源很丰富，不受落后的评价机制和短期利益左右，勇于以解决重要科技问题为题目，不计一时的个人得失而坚持理念，有办法生存下来并取得成功的领袖人才才是极其短缺的。

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[7]梁建华  2013-2-10 19:02
国外有比较成熟的风投。我在国外访学时候老板的项目在NIH一期已经给企业了，很多不太需要研发者的太多精力，研发者只需深化自己的项目，按多种思路比如前药，比如类似物，比如代谢物等优化项目。这些还是研究者喜欢的学术氛围
博主回复(2013-2-10 22:28)：不知这是何时的事情。这几年生物医药行业在洗牌，各大跨国药企一致性地关闭了在美国的大型研发中心，只保留了少数研发人员，集中到诸如哈佛、MIT一代，从事最尖端的下一代药物的研发。风投和大型药企收购技术的行为远不像过去那样积极了。
对于医药行业来说，比金融和经济的低迷更重要的是传统化学小分子新药领域的饱和效应。目前，90%～95%的治疗领域已经有了有效的化学药物，新药的问世的前提是明显超出现有药物或在那难度更大的5%～10%没有好药的领域突破。这一状况造成化学新药的年产出率从原来的150个左右骤降到十几个。于是，风投和药企投入自然会倾向保守化。在人们均不情愿早期介入的形势下，大学、政府、风投、药企，“究竟谁该为转化研究买单？”是全球医药界甚至其他行业面临的尖锐的问题。
行业心态的转变很难靠个别的成功，非有全局性、战略性的技术突破或革命不可。当下的两支兴奋剂——抗肿瘤药物和Biosimilars（蛋白仿制药，因难以简单仿制固用了不同的名称）——不足以动员整个行业包括风投的积极性。抗肿瘤药物只因容易被批准，成为创新药企维持生意的稻草；Biosimilars一拥而上的后果可从中国对1993年以前的专利生物药的仿制中看到倪端。
改变行业大局的希望在哪里？1）如果“中国研发”能够大幅降低传统化学新药的研发成本——当然也意味着中国的研发人员还能保持若干年接受低薪的心态；2）在全新的治疗领域取得革命性突破，不论来自哪国的科学家。

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[5]bukexiao  2013-2-10 08:03
很好的博文。顺便请教：张廷栋先生的砒霜治疗白血病大致属于仿创、原创还是突破？
博主回复(2013-2-10 09:28)：原创。在抗肿瘤领域，达到阿瓦斯汀那样，在治疗思路上从毒死肿瘤转变到饿死肿瘤的首创，才叫突破。

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[4]马磊  2013-2-10 06:35
金老师的总结和分析很有见地。研发出突破或革命性的新药难度确实很大，而且经费投入也是巨大的，我觉得这些工作应该由企业主导完成。
博主回复(2013-2-10 09:38)：说得更准确一点，对于突破性、革命性的新药，其从人们认为不可行到可行性被证明这个必经阶段，恰恰是大型药企不大投入的阶段，更可能的便是如今天的siRNA药物这般，大药企一拥而上又一退而去的状况。成功靠的是正确并巧妙的思路＋一定的资金；而不是大量的资金＋conventional idea。
博主回复(2013-2-10 09:26)：只要思路对头，突破性、革命性的新药未必投入一定很大。反过来，企业大力投入未必导致成功；前几年诸多跨国大药企一拥而上投入上百亿美元siRNA药物的研发，想象中的方法试了 不灵，便一致性地退潮而去，便是一个例子。突破和革命常常发生于退潮的阶段。

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[3]marine2008  2013-2-10 01:15
基因治疗仍在攻坚，非有大开新路者，前途难料。再生治疗药物研究，华光可期，凭谁点燃？

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100多年前出现的以抗生素为代表的小分子化学药物、1982年问世的基因重组蛋白药物（基因重组的抗体药物是其延伸）、以DNA或RNA作为药物的基因治疗药物、以及调控干细胞的动员、归巢、诱导分化和增殖成熟的再生治疗药物。
博主回复(2013-2-10 01:39)：补遗：刚才的回复中“胰岛素等的非注射给药”应为“胰岛素等的高效、精准的非注射给药”。
博主回复(2013-2-10 01:35)：不错，我完全知道医药工业界、科技界的主流想法；完全了解各大跨国药企在siRNA问题上投入上百亿美元后相继撤出研发努力的事实；完全理解在多数人眼中siRNA的delivery还是最主要但不可逾越的障碍。

我旗帜鲜明地亮出观点不是无知，而是有意。多数重大技术突破都是小概率事件，都是在人们认为不可能的时段，于无声处响惊雷。我亮出预言“未来10～15年，RNA／DNA将成为药物”不是出于上述哲学，而是出于作为业内人士对于这一行的研究进展的了解。

蛋白以自然形态实现长效缓释也曾经37年研发未果、胰岛素等的非注射给药也曾经80多年研发而至今未导致产品。这些已经在人们认为不可能，许多大牌研究者撤出的今天得到了突破。siRNA的成药性合成载体的研究进展到怎样的程度？听汇报的跨国药企高管们、听这些高管咨询的官员们、以及凭借跨国药企的决策和国家基金指南了解行情的一般知识大众所了解的都是慢一拍的信息。

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[2]王守业  2013-2-9 20:32
金老师这篇博文很有见地！强力顶一下。
一个细节商榷一下，据我了解，美国 NIH的项目评审，并非所有被拒项目都可以在申报的，只是那些打分相对较高，但是又没有达到可以支持的比例以上的。
博主回复(2013-2-9 21:04)：哦，还忘了：即使对于一个分数不够再次申报的项目，NIH的评仍然需要密密麻麻地写上很多，靠不到100字打发的评语是不可思议的。于是，轻率地写下好几百字的评语，对于一个评委来说，避免其中的低级错误可是一项挑战。
博主回复(2013-2-9 20:54)：是滴。非但如此，和四年前相对，有分数的项目的重复申报次数也减少了一次。
但是，分数的高低是相对的，一个评委为一个申请打分时并没有十足的把握将这个申请绝对弊掉，其评语见诸于该申请者的下一次申请并被address的可能是存在的。轻率地评阅以致犯下低级错误被申请人指出是评委的学术声誉的灾难。

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[1]biofans  2013-2-9 14:57
药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。在60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。
博主回复(2013-2-9 15:10)：人们所熟悉的现代药物——人工设计与合成的化学小分子药物——仅仅是人类疾病药物治疗的一个阶段。其之前有传统草药，延绵连续上千年，其之后，有1982年以来成为气候的重组蛋白药以及一些虽然可以合成却源于内源性生物分子的多肽药物。蛋白新药的诞生已与你所讲的那套化学小分子新药开发的模式有很大不同。再往后，以RNA和DNA分子作为药物的广义基因治疗将于10～15年时间登台。其中siRNA作为治疗分子，在药效学和药动学的研究上已与你所讲的那套程序完全不同。siRNA针对病原体基因的狙击步枪式的一一对应性，使得所谓新药分子发现已被彻底颠覆，成了可以在一天一夜间实现的新药分子设计，甚至新药分子委托设计及合成）。siRNA成为真正的治疗药物的唯一障碍是针对病变细胞包浆的delivery。
我重贴这篇文章的目的之一就是要拓宽人们对于“新药”的认识。

文玩核桃

就是要拓宽人们对于“新药”的认识