一致性评价会无疾而终吗？

snowheavyfly

如题，说了这么久的一致性评价工程，到现在还是一头雾水，不知道大家做的怎么样了，这个事情会无疾而终，不了了之吗？

毒手药王邓智先

“一致性评价来了”，对于企业来说好比是听到“狼来了”。对某些制剂人来说，听到“春天来了”，年前网上就有帖子说，制剂人的春天将于2016年来到，上周在杭州的丁香沙龙，又提到制剂人的春天，大家只能呵呵，呵呵，呵呵（重要的三遍）。假如，所有厂家都通过了一致性评价，会提升国内的制剂水平，但制剂人的待遇现状不会有太多改善；假如只有少数企业通过了，只有少数企业的制剂人才会拥有春天，大多数企业的制剂人会直奔冬天。一致性评价之后，或者积压审评的品种处理完之后，国内申报品种会越来越谨慎，值得申报的品种会越来越少，在这样的大环境下，会有春天吗？即使制剂人也有春天，很可能会突然发现自己已经算不上制剂人。

    这段时间的微信经常被一致性评价刷屏，看到的图片是四条曲线，被问到的问题是5分钟不相似咋整？BCS如何，晶体如何，粒度。。。。。听说，有的企业有上百个品种进行评价，企业把容易的留下自己做，不好做的全部委托，听说，在高校的同学合伙注册了公司，要专门做一致性评价，听说，有人在跟投资者谈投资搭建体内样品检测平台，质谱怎么着也得100台吧，否则那检测得了这么多样品，“一致性评价来了”，“春天来了”，做梦都会笑醒，醒来继续看微信。

    现在不少企业的老板，还是在想，让你们先搞起来，到时候我出钱买个处方或者工艺。设备厂家会跟老板说，你这条线和原研厂家的在生产的线一样，辅料厂家说，我们的辅料和原研的一样，老板一听，干脆，再挖个人过来，不就搞定了。技术嘛，不重要。去年参加脂肪乳论坛，来了200多个厂家，据说有6、70家已经上了生产线，有的厂家竟然同时上了三条，但没有品种，甚至几年了都还没有品种申报。一条生产线1000万起，而目前可仿制的载药脂肪乳只有三四个（前列，氟比，丙泊酚、氯维地平），前列已经开始列为二线用药了，氯维08年上市，至今在美国年销售也只有几百万，丙泊酚的市场也基本被瓜分完全。何时能收回投资？很多时候，老板愿意投买技术的钱，愿意买高大上的设备，愿意请高大上的领军人物，却不愿意多投几批中试。技术可以花钱买，技术的消化和积累更需要投入。一项核心的制剂技术，需要设备，需要辅料，更需要一个团队，并且需要时间去孵化。说技术不重要的人是不了解技术，或者不了解核心技术的重要，准确的说，技术不是最重要的，或者，技术不是唯一的。

毒手药王邓智先

药企洗牌两年半倒计时 289清单去医药低端产能

1小时前 21世纪经济报道

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导读   

中国仿制药质量参差不齐，与欧美甚至印度差距巨大，国家食药监总局下决心重新“清洗”，可以预见，到截止日期2018年底，中国将有一大批耳熟能详的药品消失，同时，制药企业也将进入淘汰重组。

   



一份“意见”的落地，引发了制药行业少有的大震动。


近日，国家食药监总局（CFDA）下发《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，凡是2007年10月1日前批准上市并列入“国家基本药物目录”的化药仿制药须在2018年底前完成一致性评价。


一致性，即仿制药必须与原研药在管理、中间过程、质量等方面保持一致，否则，患者用药安全难以保证。


由于缺乏创新，中国化药中95%以上均为仿制药，质量参差不齐，极少出口至海外。而同为仿制药大国的印度，其产品80%左右出口欧美，两者差距可见一斑。


《意见》圈定289个仿制药品种，涉及2万多种药物，几乎所有制药厂商均有产品需要做一致性评价，巨额支出不可避免。业内普遍估算，一次评价大约400万-500万元。


此外，以2018年底作为最后期限，时间十分紧张，据业内人士向21世纪经济报道记者透露，从申报参比试剂，到处方工艺的二次开发，到BE备案和BE试验，再到最后的评审审批，至少需要22个月左右。


“这仅是完成受理的时间，而不是最后评审通过的时间，而且是在一切都正常通过，不包括评价失败、重新评审的时间。”上述人士说。


因此，《意见》下发的合理预测是，到2018年底，中国市场上将消失大量曾经耳熟能详的药物，一些实力较差的药企也将被淘汰出局。


药企陷入成本、时间焦虑


由于高昂的成本和紧迫的时间，药企普遍陷入焦虑。


全国人大代表、亚宝药业董事长任武贤此前接受21世纪经济报道记者采访时表示，目前一致性评价一个品种300万元是友情价，500万元是市场价。


有业内一机构细致解析了一致性评价的行情：原辅料采购50万，结构确证和验证10万元（晶型、杂质、粒度），工艺验证、动态生产、小中试生产10万元，注册及检验费25万元，人力成本100万元，BE试验250万元。


如果一家药企有100种药品做一致性评价，则需要为此支付5亿元。


据insight数据，此次入选首批一致性评价品种批文最多的企业分别是上海医药集团、华润双鹤药业、广药白云山医药集团、哈药集团有限公司、上海复星医药，批准文号数量分别是505、211、200、144、132个。若2.67万个品种都做一致性评价的话，预计花费1000亿元。


更为令药企头疼的还不仅仅是钱的问题，由于一致性评价试验资源如实验室、医院的稀缺，常常出现找不到实验室的尴尬。


在一致性评价生态链中涉及药企、药学机构、临床CRO、BE基地、生物样品检测、数据统计等7方，环环相扣。其中，BE实验这一环节让很多企业“头疼”。


去年7月22日开始药物临床实验自查核查后，具备BE资格的医院承接临床实验积极性不高，由于医院承接临床实验挣的是床位管理费，但很多医院床位都供不应求，医院并不愿意增加临床实验床位。


据统计，目前具有BE资格认定有53家机构，平均大概20个床位，一年能够承接的BE量在30个左右，以此计算，每年能够通过核查不会超过2000个品种，三年能够完成的品种只有6000个。而2012版《国家基本药物目录》中涉及一致性评价品种约300个，2.67万多个批准文号。


“临床实验机构短缺，BE机构也开始挑项目，甚至会拒绝一些项目。”一位上市药企董事长向21世纪经济报道记者表示。另据某行业媒体报道，由于资源紧张，目前已经有药企开始谈垄断医院BE资源，双方约定，该医院只做这家公司一家的BE实验，从文号上就挤压竞争对手。


安徽万邦医药科技有限公司总经理陶春蕾曾在某行业会议上用“焦虑”一词来形容整个一致性评价生态链的现状。


在上述数据核查风暴中，1622个品种80%以上撤回，企业申办方、CRO、临床机构、药监部门都曾短暂陷入信任危机，国内BE试验也被“全盘否定”。其中不乏大的上市药企，甚至以研发著称的恒瑞医药亦有投入上亿的重磅品种主动撤回。


即使有钱、有BE实验室，也并不意味着能在规定时间内完成一致性评价。至2018年底，共有30月的时间，十分紧张。


一致性评价分为研究和申报两个阶段，不考虑各因素干扰的情况下，预计研究阶段用时16-20个月，申报阶段用时6-8个月，企业要赶在2018年年底完成一致性评价时间非常紧迫。


“时间真的挺紧张，我们决定从三个药品里选出一个来做一致性评价。”一位药企负责人近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示。据悉，出于时间和成本考量，企业的应对之策大多为“取舍”。


北京鼎臣医药管理咨询负责人史立臣表示，药企必须做出一个最优的选择，因为到现在给药企的时间确实不多了，而且还存在临床试验塞车等各种问题。


“不过，此举可谓是仿制药行业的供给侧改革，未来医药行业的并购将加速。未来50%的药品批文将会被淘汰。但这将有助于抢到赛道的企业迅速扩大市场。”


受此影响，业内人士测算，在289个评价品种的近2万个文号中，考虑有太多剂型与原研不一致，能够迅速开展评价的大约为1万个文号。


不过，《意见》同时规定，自第一家企业品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。这意味着，通过评价的药企在某种药物上具有三年垄断期，对实力较强的大企业是一个利好信息。


淘汰低端产能


在业界看来，此次CFDA对药企动“真格”，实际也是“无奈且必须”的举措。


中国仿制药质量参差不齐，影响患者用药安全。国家食药总局药品认证管理中心处长李正奇曾撰文称，国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。


国信证券估算，仿制药规模近5000亿元，在处方量中占比达95%。然而大量国产仿制药粗制劣造、安全无效，行业毛利率不到10%，远低于国际平均50%的水平。


据了解，CFDA曾于2008年组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，发现国产仿制药与原研药体外溶出行为差异悬殊，无一能达到合格标准。


同为仿制药大国的印度，其药品制备体系及标准均按欧美国家设置，80%左右的仿制药出口至发达国家。但中国的仿制药极少能够获得国外市场的认可。


除此之外，中国的仿制药事实上大部分占用文号，但并不生产。


国信证券援引相关数据指出，目前药监局共批准了18.9万个仿制药品种，但实际生产销售的批准文号只有4万-5万个，2/3的药品文号是没有实际生产的“僵尸文号”。


实际上，一致性评价并非仅是“中国特色”。


海安必生制药CEO雷继峰向21世纪经济报道记者指出，在欧洲、美国、日本，药企也都曾经历过仿制药一致性评价“阵痛”，被视为“大清洗”的利器。


如20世纪70年代，美国历时10年，淘汰了约6000种不合格药品；1975年前后，英国对36000种药品进行评价检查；1997年，日本启动“药品品质再评价工程”，至今完成了约730个品种。经过“再评价工程”，三个国家都实现了仿制药行业的升级，药品质量、行业生态、工业价值都得到显著提高。


业内普遍预测，中国也将借此契机，淘汰医药行业低端产能，加速行业兼并重组。


“这在一定程度上也将加剧行业的兼并重组。一些资金实力较弱的小企业如若有好的品种，可以寻求大企业的支持。”史立臣表示。


而在中德证券有限公司黄屹博士看来，“现在我国医药市场在全球是坐三望二的位次，但企业实力与跨国巨头相去甚远。美国前十强制药企业约占市场份额的52.23%，我国医药前十强所占份额只有18%。CFDA已批准99867个化学药品文号，监测到有销售的批文只有40816个，占比40.87%，过半品种高度重复，活跃度不高。”


有业内人士以高血压重点品种举例称，美国仿制药整体占比为75%，我国原研药整体占比是62%。国内市场，10家原研药公司垄断了94%原研药市场，这些公司包括诺华、阿斯利康、辉瑞等等；共有350家企业在销售高血压仿制药品，前15名企业仅覆盖了55%的市场份额，这些企业包括施慧达、正大天晴、扬子江、石药集团。


中国人民大学医药卫生行业发展研究中心首席专家徐东基分析，中国医药行业从2013年开始就已经进入供给老化阶段，产业要想发展，必须面对社会资本涌入与结构调整、产业形态调整、产业供给侧结构重大调整。

毒手药王邓智先

进入2016年，整个医药行业尚处在2015年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查”的大浪中爬到岸边，随着2016年2月20日国务院办公厅印发的《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国发办2016第8号文），作为药品审评审批制度改革以及“四个最严”工作中一项重要的内容，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，涉及范围几乎是整个行业的药品生产企业又一次被推到舞台中央，没有退路。不仅如此，让业内更加难以接受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业健康发展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加困惑，甚至让业内感到无从下手。这个早在2012年就登上行业舞台的仿制药质量一致性工作到底面临着那些困难和挑战？


2012年的仿制药质量一致性评价

说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为早在2012年中旬，为落实国家药品安全“十二五规划”，提高我国仿制药质量，根据国家食品药品监督管理局的要求，中国食品药品检定研究院就成立了“仿制药质量一致性评价项目办公室”，全面负责仿制药一致性工作；

2012年中旬，SFDA在中检所成了仿制药质量一致性评价工作办公室（下称“办公室”）
2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，同时公布了“仿制药一致性评价工作方案”，明确指出仿制药一致性工作的计划，即2012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点，到2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。
2013年7月11日，CFDA发布了“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”，制定技术力量较强的省、市一级的药检部门开展75个品种的一致性评价工作，仿制药一致性评价工作进入实质性阶段；
2013年12月31日，办公室发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。
按照国食药监注[2013]34号的文的要求和中检所的任务部署，2014年本该是仿制药一致性评价工作循序渐进开展的关键一年，但是到2014年上旬，这项工作却戛然而止。现在回过头来究其原因，一方面是由于药品审评严重积压这一现状压缩了各级药监部门进行仿制药一致性评价工作的空间；另一方面本就超负荷工作的省、市一级的药检所除了日常检验工作外，又时不时的面临毒胶囊、银杏叶等突发状况无法按时完成交予的一致性评价任务；同时，由于34号文并未详细制定仿制药一致性研究的评价系统，也没有推出参比制剂的列表，更加没有规定参与一致性评价品种的“关门时间”，完成仿制药一致性评价后的品种市场地位等，造成参与一致性评价的各方自觉性和主动性不高。因此，本来顺风顺水可以早早开始的仿制药质量一致性评价在2014年中戛然而止。


再次拉开的大幕的仿制药质量一致性评价

2015年8月18日，“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，国发〔2015〕44“号这一影响未来几年行业走向的意见发布，其中明确要求推进仿制药质量一致性评价；紧接着44号文，CFDA又于2015年10月30日发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》、《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》三个指导原则；2015年11月8日，CFDA出台了”关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年 第231号) “，意见稿中规定，对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

随后，国务院办公厅于2016年2月20日印发了国发办2016 8号文《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，将仿制药一致性评价工作上升到国家层面。

2015年的仿制药一致性评价工作，伴随着药品审评审批制度改革来势汹汹，不仅规定了企业为主体，更是规定了“关门时间”。这项工作的重新展开，像CFDA给2012~2015年间的工作补课：在一系列扑面而来的新知识需要学习和消化的同时，涉及到仿制药一致性评价这个重点难点的课时，CFDA虽然课间讲解有限，但是布置了一系列的有难度的课后作业，完成不了就要受罚，甚至是要退学。在如此短的时间内完成如此困难的工作，大家都想尽早动手尽早参与。但是企业在想要着手进行一致性评价的同时，却发现现有的政策环境下开展此项工作，遇到的困难与2012年相比，不仅没有得到改善，在某些方面反而愈加困难和棘手。企业经过调研后甚至发现，这个仿制药质量一致性评价工作，除了需要大量的资金外，整个工作的全过程，不管是从参比制剂的选择、到生物等效性试验的开展，还是最后一致性评价结果申报，都是对现有政策环境和技术要求或大或小的挑战，有太多的政策掣肘，有太多的不确定因素，让企业真正体会到什么叫做心有余而力不足。


参比制剂的选择、申报和获得

参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，参比制剂选择是否得当，影响着后续一致性评价工作的开展和一致性评价工作的成败。按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。在选择参比制剂的时，我们首先面临的是没有类似FDA“橙皮书”的官方数据，无法方便、直观、系统的找到可以作为参比制剂的原研药（或者仿制药）；其次，由于历史原因，按照目前执行的《药品注册管理办法》体系下，国内市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的新药，后续跟随这些“新药”上市的仿制药和一些中国特色的品种比如黄连素片，完全无法找到“原研药”作为参比制剂；再者，根据统计，2007年之前国家基本药物目录中涉及的固体制剂大约300个品种，17000余个文号，数量之大，令人咋舌。如果每个企业分别按照2015年10月CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》的意见独立寻找参比制剂，可以想象到时参比制剂“百家争鸣，百花齐放”的场景，难以统一。最后，参比制剂的选择几乎不能推荐和自荐，只能采用原研药或者欧美上市的国际公认的仿制药，堵死了从国内市场挖掘参比制剂这条通道。

至于参比制剂的申报和确定，按照2013年12月仿制药质量一致性评价办公室出台的《口服固体制剂参比制剂确立原则（草案）》，参比制剂的申报外是按照办公室发布参比制剂候选品种的征集目录进行申报，并规定有详细的申报资料，工作办公室组织专家对提交的申请进行初步审评，从中遴选出符合要求的参比制剂，报国家食品药品监督管理总局批准后上网公示，确定候选参比制剂。这一流程由办公室主导，简单，明确，可操作性强。可是在2015年版的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中，将申请流程改为备案制，填写申请表向国家食品药品监督管理总局备案。虽然流程变得简单，但是也带来一系列问题：

1、国家局备案是怎么一个流程，备案给谁，受理大厅，药化注册处，还是仿制药质量一致性评价办公室，备案会不会有一个单独的窗口或者列队，能不能公开，方便其他企业参考和“提出异议”？

2、通过国家局备案（认可）的参比制剂和后来的其他企业，行业协会，CFDA公布的参比制剂不一致怎么办，前期通过备案的一致性研究算不算数？不算数如何补救和重新申报？

3、能不能先公开一批有确切的参比制剂的品种，让企业先行一步，初步评估一致性工作可能带来的挑战和需要补足的工作内容？

另外，更加严重的一点是，不管是国务院办公厅还是CFDA，以及仿制药质量评价一致性办公室，在所有文件中都没有提及原研企业，或者说参比制剂提供企业。没有原研企业的支持，你想获得真实可靠的溶出曲线，想得到真实可靠的制剂信息，想买不同批次一定数量参比制剂？有关政策的制定部门有没有想到国内企业的实际困难企业对于参比制剂的“选择困难症”，无疑严重打击了第一时间参与仿制药一致性评价的积极性。

说到参比制剂的获得，企业更是一肚子苦水。一方面，经过千辛万苦终于找到原研药作为参比制剂了，可是有的原研药已经退市，有的已经被仿制药取代，根本无法获得；另一方面，如果原研药未在国内上市，参比药品就要到国外购买，涉及一次性进口药品的审批。而我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供质量标准和检测报告，这两份文件如何获得；并且，现行一次性进口批件有效期短，对于可能需要多批次进口参比制剂进行一致性评价的需求来说，并不能满足。第三，一次性进口获得的未经过CFDA批准在国内上市的药品是否可以直接进口进行BE或者临床试验，这一问题是对现有法律法规的挑战，也是对长期以来进口药物临床试验政策和技术要求的挑战。

参比制剂的选择、获得和申报，是一致性评价的基础，也是一致性评价的源头。然而，相关部门却把这项工作完全交给了企业，对无法获得的参比制剂选择和一次性进口参比制剂的详细操作，也并未给出解决方案。企业是就是愿意花钱购买参比制剂也可能面临无可买的尴尬境地，其中憋屈可想而知。一位在企业负责一致性评价的企业同行抱怨，“我先期查了40个品种，只有7个能查到剂型规格一样的原研或美日橙皮书中载明的参比制剂。把这7个品种当宝贝一样列出来，到市场上一看，一个也买不到，这就是我们公司一致性评价工作的悲惨现状”。这可能也是一段时间内参与仿制药质量一致性评价企业的悲惨现状。

仿制药质量一致性的评价指标

对于仿制药质量一致性评价，业内普遍认为应该包括药学一致和药效一致。毕井泉局长在2016年2月29日新闻发布会上讲到仿制药质量一致性时说到，“仿制药要在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代“。质量一致性说的就是药学一致性，其包括关键质量参数（CQAs）的一致和质量标准的相当。而在CFDA《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公(2015年 第231号)中，对药学一致性的评价标准并未提及，这也让企业感到疑惑：对于原、辅料质量、生产工艺和原研药有一定差异的情况下，仿制药药学质量是否需要和参比制剂完全一致，尤其是在杂质控制上，是否必须100%的和参比制剂吻合。

对于药效一致的评价方法，征求意见稿原则上要求企业“应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。对于无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验”。药效一致性原则上应该通过BE生物等效性试验，确认和原研药具有相同的生物等效性后批准。溶出度试验和多个溶出条件下溶出曲线的相似性应该是用来确保仿制药批间质量的一致性、可控性以及防止明显的生物不等效的一种手段，而不是科学完整的判定标准。但是，目前按照我们目前的行业现状，仅第一批需要进行一致性评价的品种就约300余个，17000余个文号（包含同一品种不同规格），如果每一个上市的仿制药都通过BE试验来评价其与原研药的等效，其耗费的时间和成本无法估量，肯定是不现实的，那么如何操作？

是否可以参照BCS分类进行BE试验的豁免？或者出台相应的国内的指导原则？
如采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，在进行完体外溶出度试验后多久需进行BE验证？
是否可以采取：多个通过BE试验的仿制药都具有同一个相似的溶出曲线，其余的仿制药允许不经过BE仅仅与上述溶出曲线相似即可判定BE等效？
对于经过BE实验完成药效一致性的，对于“关门时间”是否可以放宽完成期限？
这些都是直接摆在企业面前实实在在的问题。

磕磕绊绊的药学一致性研究

对药品生产企业来说，仿制药一致性评价工作中，药学一致性研究的难点已经从关注杂质谱的质量标准研究逐渐转移到制剂学研究，即如何做到溶出曲线与参比制剂一致，以及如何保证溶出行为的不同批次间的一致性，这其实是如何将制剂研究工业化的问题。此项工作对生产企业绝对是不小的挑战，一方面生产企业很少有专业的制剂学方面的技术储备和人才储备，虽然能够一定程度上进行处方研究和生产工艺研究，但是在工业化方面可能还有不足；另一方面，原辅料质量，生产设备、分析仪器等制药工业水平都是影响药学一致性研究的制约因素。就拿辅料来说，2015版药典共收载辅料品种270，比2010年版药典的132个增加了一倍有余，而目前国内制剂常用的药物辅料约600余种，也就是说近50%的辅料未收载在2015版药典。这些未收载的辅料质量标准不一，难有部颁标准，有食品标准，有企业标准，难以统一并上升到“药用标准”。同时，国内许多辅料，尤其是功能性辅料，如供注射用辅料等质量相比进口辅料还有一定差距，而这些进口辅料有的尚未进口，有的在注册却尚未批准，这些辅料的来源和合法使用就是企业一致面临的难题。药学一致性研究工作在整个仿制药质量一致性评价工作算是比较容易完成的部分了，这样看来也是磕磕绊绊。

充满荆棘的生物等效性研究

对于BE研究也是布满荆棘之路，分析起来，最大的困难在于两点：一个是我们缺乏与BE预实验相关的法律法规，一致性研究中缺少BE预实验的过程。有统计数据显示，国外BE试验一次成功率在30%~40%，生物等效性的建立多是通过BE预实验的结果来不断的调整生产处方和生产工艺，这是一个科学的研究过程，并且可能重复几次。而国内的BE试验虽然现在已经开始执行备案制，但是否能够通过备案进行多次的BE预实验还是一片空白，如何进行包括有BE预实验的完整生物等效性试验是放在行业面前的第一大难题。第二个难题是我们高质量的临床试验基地资源短缺。目前，获得总局认证的药物临床试验机构（GCP）仅430家，且集中在三级甲等医院，高质量的临床试验基地同时也是高质量的医疗服务基地，一定程度上造成了临床资源的短缺和垄断。经过CFDA《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）的洗礼，2015年集中审评批准的BE及临床试验，新报仿制药经过备案需要的BE试验，加上一致性评价的需要进行的BE试验，四重压力下使得这一情况还在不断恶化，有多少基地愿意承接不怎么出成果的BE试验相比前几年变成了一个大大的未知数。有消息称，即使生物等效性试验价格几倍几十倍的疯涨，临床基地对于BE试验也是反映冷淡。可以预见，如果药效一致性需要经过BE试验，如此缺乏的临床试验基地将会是BE试验的第二大难题，怕是不少的一致性评价会被卡在BE试验上，造成BE试验的积压。这一情况受到到国内临床水平以及临床试验基地批准政策的制约，是短期内无法解决的。

仿制药一致性评价的申请资料要求和程序要求

根据2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，对一致性评价的申请资料有详细的规定，对申请流程也有具体的描述：省级药监部门受理-省局抽样复核-一致性评价办公室审评- CFDA审批。

但是根据2015年11月8日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年 第231号)来看，对一致性评价工作申请资料的要求并未提及。而对申请程序，也只简单的提到“企业完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料一并向食品药品监管总局提交相关药品注册补充申请”，“设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请”。其中，先不说作为一致性评价主要负责部门的仿制药一致性评价办公室是否有资质承接补充申请的任务，CDE是否有资源抽调人手成立独立的一致性审评补充申请办公室，单就流程来说，资料是否提交到CFDA受理大厅受理，是否需要省局进行现场考核并抽样，是否需要有关药检所进行检验、复核，出具检验报告和复核报告，CFDA是否需要根据现场考核、样品检验和CDE审评报告进行批准，批准后是否有独立的文号系统或者管理系统进行审批和管理，更别说一些细化的操作，比如申请表的填写，申报资料的准备等，这些都没有涉及。因此，申请资料的要求和申报程序还需要出台进一步的具有可操作性的指导文件才能顺利展开。

不为，则难者亦难矣

《为学》说，天下事有难以乎？为之，则难者亦易矣；不为，则易者亦难矣。对仿制药质量一致性评价工作来说，是不为，则难者亦难矣。按照国食药监注[2013]34号的文的内容，仿制药一致性评价工作有着明确的责任主体，对参比制剂遴选等集中问题有循序渐进的处理方式，对申请资料的要求和申报程序有可操作性强的指导意见，可以说是营造了监管部门主导，企业参与的良好环境，对仿制药质量一致性评价工作也有详细的工作表。2013~2014年本该是仿制药质量一致性评价积极开展的好时候，但是由于CFDA对仿制药一致性评价工作的困难性和长期性准备不足，企业参与积极性不高，以及其他多种原因进展缓慢。

近年来，制约仿制药一致性评价的多种因素并没有得到解决或者明显的改善，某些方面随着时间的推移变的越加复杂，比如医药行业整体政策环境，参比制剂的选择和购买，BE试验的顺利展开，一致性评价“关门时间”，技术审评部门的资源配置等。国食药监注[2013]34号文“2015～2020年，全面完成基本药物质量一致性审查，开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作”的计划不但没有完成，反而表现出一种重新开始的姿态。业内普遍认为仿制药一致性评价是一项需要企业慎重决策，大量投入资金，投入技术和大量投入工作时间循序渐进的科学研究，但是2015年231号文直接给出了到2018年底完成对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价的工作任务，并规定“对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号“。这种关门政策，虽然是希望企业积极的投入到一致性评价工作中去，严肃认真的对待此项工作，但是一方面却隐隐透露此项工作的另一目标是减少已上市仿制药的文号数量，一方面又带着浓浓的看着企业”“厮杀“的意味，没说出来的话是谁先动手谁先存活。可是在上述一系列问题没有得到明确之前，企业怕的却是谁先动手谁做雷锋。

这本就棘手的问题，如果按照原先计划认真开展，也许不会像现在这样让企业感到集体无助和焦虑，真的是越拖越难，甚至好多企业抱怨说，现在开展已经晚了。

只要开始动手，任何时候都不算晚

同样是针对仿制药的质量，FDA从1966年的美国开始实施药效评价项目（DESI-Drug Efficacy Study Implementation）到1984年的 《药品价格竞争与专利期补偿法》 (Hatch-Waxman Act)，用了20多年时间形成了健康的仿制药审评审批体系和市场体系；日本从20世纪70年代开始连续3次进行上市药物的再评价工作，到1998年7月正式实施第三次的“药品品质再评价工程”，“再评价资料集”到2014年还在更新数据。而对于我国的仿制药一致评价工作的开展，我们有着自己独特的国情和行业现状，比如组织和实施的政府部门的具有一定的局限性（毕井泉局长的上任可能在这方面会带来积极的改善）；相关配套政策法规、指导原则的空白；一致性评价工作囊括了几乎全行业所有药品生产企业，并且涉及文号众多；大部分生产企业研发能力薄弱、制剂工业化水平有限等问题，都不是短时间能够解决的。仿制药一致性评价工作不能一蹴而就，不仅要参考美国，日本等国的经验，也要考虑我们特殊的国情和行业现状，要想高质量的按时完成这项工作，需要发动包括政府部门、相关企事业单位在内的全行业的积极性和自觉性。

政府引导
我国政府的宏观管理地位决定了其对医药行业的引导作用不可替代，其一言一行都足以给行业带来巨大的变动。依照美国，日本的经验以及行业现状，我国的仿制药一致性评价工作需要卫计委、食品药品监督管理总局及其直属单位、国家发展改革委员会有关医疗服务、药品质量和药品价格管理部门、劳动与社会保障部、海关总署等各部委的联动，需要及时的总结经验、更新要求，制定一系列具有前瞻性、科学性、稳定的、可持续操作的整体方案和实施细则。作为指导者引导技术审评部门和药品行业协会应研究制定参比制剂的选择标准，评价标准等；作为协调者综合协调和平衡好出现的各种问题以及利益相关方之间的关系；作为服务者通过制定优惠政策和措施或给绿色通道，鼓励第一个吃螃蟹的人，把仿制药一致性评价转化为可以实实在在给企业带来利益的工作，甚至可以考虑给仿制药一致性评价工作出突出贡献的企业授牌或者给予公开表彰，颁发荣誉证书，倡导良好的研究氛围和鼓励认真做事的企业。

社会参与
我国拥有药厂约4000多家，几乎所有的生产企业都或多或少的参与到仿制药的生产中，同一种药品可能有数十甚至上百家药品生产企业拥有批准文号，若要在我国进行仿制药一致性评价，几乎等于对整个化学药品生产行业进行评价，工作难度和工作量之大难以想象，耗费的资金也十分巨大，仅仅生物等效性试验一项，报价就已经在500w上下，在加上其他工作，比如制剂的中试规模生产，单品种的一致性评价费用可能不低于700w。因此，应当更多地调动科研院校和有实力的研究所，乃至全社会的力量支持和参与到此项工作中来。充分利用媒体广泛介绍一致性评价工作，宣传工作进展及成果，给一致性评价工作树立正面的媒体和公众形象。同时，可以考虑购买第三方服务，让先进的技术和评价手段到及时参与到仿制药一致性评价工作，减轻企业压力。

企业主体
当然，对于仿制药生产企业来说，一致性评价说到底是自己的企业的事，需要牢固树立一致性评价是企业是主体这一观念。仿制药一致性评价不仅仅牵扯到已有文号的存活，还涉及到技术更新、设备更新、知识储备等生产企业方方面面的改变，也是企业后续研发仿制药的技术基础，是药物上市销售的基础，说大点是以仿制药业务为主的企业是否存活的基础。企业需要发挥主观能动性，早日动手，积极联合相关企业形成同盟，参与到一致性研究进程中，抱着开放、合作的心态分享部分研究成果。同时，政府也应该制定相应的法规，明确要求另一“企业主体”原研药企业，尤其是在中国已经上市的原研药的跨国企业配合我国的一致性评价工作，在参比制剂的制定，质量标准的研究，溶出曲线的制定等方面进行相关的合作。

市场导向
明确仿制药一致性评价工作的目标，是为了提高仿制药质量，服务患者，让我国的仿制药有机会参与到国际竞争中去，其他目的都是附加值。经过一致性评价的仿制药最终是面向临床，服务患者的；是面向市场的，和原研药进行厮杀的。企业耗费大把资金和时间通过一致性评价的药物不应该最后成为原研药的陪衬品，需要明确其市场地位、市场价值和与原研药的竞争地位，不能让仿制药生产企业出力不落好。

雄关漫道真如铁，而今迈步从头越

“仿制药质量一致性评价工作”（关于这项工作的名称改为“仿制药质量再评价”更适合）是一个利国利民的工作，对全面提升我国仿制药质量，提高行业整体水平、推进国内企业参与国际竞争等发挥着不可替代的积极作用；同时，仿制药一致性评价工作也是一项综合、复杂、长期而又充满了挑战的工作，其中的困难让企业颇感无从下手，而2018年的任务目标更让企业诚惶诚恐，不少企业认为现在着手实施已经晚了。但是正如《为学》所说，为之则难者亦易矣，企业抱着积极开放的心态只要肯动手，肯认真下功夫，本着企业有责任有义务提高自己的产品质量，企业才是药品质量的第一责任人，质量是企业生存的基础这些理念进行一致性评价工作，任何时候开展都不嫌晚，企业要看到困难重重的一致性评价工作中也是有巨大的机会；另一方面，政府相关部门也要本着开展仿制药一致性评价工作的出发点和落脚点是提高我国仿制药水平，满足日益增长的人民健康需求这一核心目标，考虑行业实情和站在企业角度出台一些法律法规，及时成立相关的联席会议和工作小组，做好配套的设施，制定持续、稳定的工作方案和工作计划，以服务者、引导者和平衡者的姿态与企业一同进行仿制药质量一致性评价工作，并借助此项工作，持续提高我国的药用辅料、包材、仿制药药品质量，建立相关的数据库，保障公众用药安全，提高医药产业国际竞争能力，使得我们敢用、愿意用本土仿制药生产企业生产的仿制药。

这正是：雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。

红茶.

无疾而终是不可能滴，办公厅已经背书的了。

snowheavyfly

毒手药王 发表于 2016-6-19 08:46
进入2016年，整个医药行业尚处在2015年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查” ...

药王不愧为药王

北重楼

一致性评价已经在路上了

syhorchid

有人在担忧，有人在观望，有人在准备。

蔡文静1986

企业表示已经无能为力，我们也只能无所适从，静待2018的到来

snowheavyfly

syhorchid 发表于 2016-6-20 00:17
有人在担忧，有人在观望，有人在准备。

都在准备，都在观望，都在担忧

snowheavyfly

蔡文静1986 发表于 2016-6-20 08:44
企业表示已经无能为力，我们也只能无所适从，静待2018的到来

真的是无能为力，真的是无所适从，但是还是要做些什么

yangjin7309

本来一致性评价就是药品注册的补课，关键补课后只看成绩？补课的目的是药品注册对药品的有效性垫实基础，为什么不把一致性部分指标列入药品标准，持续保持。不要企业花了这么大的代价，运动过后又回到过去（包括管理）。

snowheavyfly

yangjin7309 发表于 2016-6-20 13:17
本来一致性评价就是药品注册的补课，关键补课后只看成绩？补课的目的是药品注册对药品的有效性垫实基础，为 ...

运动过后回不到过去了，我们都被搞死了

redbean719

不会，国家是下定决心改变国内劣药一大片的状况，我觉得最多会考虑到任务重时间紧适当延长点时间。大家都抓紧时间做吧

snowheavyfly

redbean719 发表于 2016-6-20 15:33
不会，国家是下定决心改变国内劣药一大片的状况，我觉得最多会考虑到任务重时间紧适当延长点时间。大家都抓 ...

或许会这样，但是有没有考虑到最后的结果是怎么样，大家还有机会喘气吗

阿部哥

都在观望，同时也都在准备了。

km_gient

289个品种应该国家牵头来搞，那么多的药检所，省级药检所每家分5个品种，中检院10个，好的地市级药检所每家一个。要求所有的该品种生产企业交钱，通过的给予注册并公告，未通过的暂停注册，限期更改处方工艺后做BE申报，未通过的注销批文。

snowheavyfly

km_gient 发表于 2016-6-21 15:13
289个品种应该国家牵头来搞，那么多的药检所，省级药检所每家分5个品种，中检院10个，好的地市级药检所每家 ...

很有道理，但是你觉得国家给你要多少钱合适，到时候又开骂上级领导收钱不办事了，领导比咱聪明

15232915178

个人觉得所有的问题都会最终归到一个字上面，钱！如果国家能够像北京市一样，给予一致性评价的企业一定的补贴，很多问题都不再是问题了。比如BE检测机构，做BE的成本到底是多少？以前几十万，现在几百万，这里面虚高的部分有多少？国家不能只强制生产机构去做这些东西，检测机构完全没有人去限制，如果真的决心去做这件事，就应该调查检测成本，并开发一些国有免费的检测机构，由国家投资去做而不是将资金转嫁给企业

探花CRO

15232915178 发表于 2016-9-20 10:52
个人觉得所有的问题都会最终归到一个字上面，钱！如果国家能够像北京市一样，给予一致性评价的企业一定的补 ...

检测机构250到400一个采血点，这个不会有太大的变化。
真的有变数的是机构的收费，明年看看吧，绝对目瞪口呆