国庆快乐【原创】单硝酸异山梨酯片原研处方工艺分析

毒手药王邓智先

【原创】单硝酸异山梨酯片原研处方工艺分析
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1.概述
1975年，单硝酸异山梨酯在西德被首次应用于临床。适应症为冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。

本品为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。象其他有机硝酸酯一样，单硝酸异山梨酯释放出一氧化氮，一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶，使cGMP增多，激活cGMP依赖性蛋白激酶，改变平滑肌细胞中各种蛋白的环磷化作用，从而松弛血管平滑肌。单硝酸异山梨酯通过松弛血管平滑肌使血管扩张，可扩张外周动脉和静脉。通过扩张静脉使静脉容量增加，减少回心血量，从而降低心室舒张末压力和体积(前负荷)。通过扩张动脉和小动脉降低系统血管阻力(后负荷)，心肌作功减少；心脏前后负荷的降低，从而减少心肌耗氧量。而且，当因动脉硬化部分阻塞冠状动脉时，单硝酸异山梨酯可选择性扩张大冠状动脉，能促进心肌血流的重新分布，使冠脉灌注量增加，硝酸酯类还能扩张冠脉狭窄部位，以及缓解冠脉痉挛。单硝酸异山梨酯通过上述作用抗心肌缺血作用。对大鼠和小鼠的急性毒性研究表明，口服LD50约为2000-2500mg/kg，对鼠和狗分别进行了78周和52周的长期毒性研究，首次毒性反应分别发生在剂量405mg/kg和90mg/kg。对两代小鼠进行了生殖力研究，对小鼠和兔进行了致畸性研究，在母体致毒剂量下，未发现单硝酸异山梨酯有致畸作用。对单硝酸异山梨酯的体外、体内的诱变性研究表明，所有诱变性实验均为阴性。不管是小鼠和兔的长期毒性实验，还是对小鼠125周(雄性)，和138周(雌性)的致癌性研究均未发现致癌作用，表明单硝酸异山梨酯对人类的致癌力很低。
文献报道，单硝酸异山梨酯口服吸收迅速，服药后1小时血药浓度达峰值，单次服用本品20mg片剂的Cmax为360μg/L，食物对本品的吸收没有影响，无肝脏首过效应，生物利用度可达90-100%，半衰期为4-5小时，血浆蛋白结合率低(＜4%)。单硝酸异山梨酯在肝脏几乎完全被代谢，脱硝后几乎全部以代谢产物异山梨醇(大约为37%)和右旋山梨醇(大约7%)的形式经肾由尿排出体外，此外25%以葡萄糖醛酸结合物形式排出，只有约2%的药物以原形排出，粪便中排出＜1%，其代谢产物都无扩血管作用。肝病患者不出现蓄积现象。有证据表明，健康受试者和患慢性稳定性心绞痛患者的血液特性相似。单硝酸异山梨酯可经透析清除。
原料药性质
解离常数：无
在各pH值溶出介质中的溶解度(37℃)：
pH1.2：271mg/ml
pH4.0：263mg/ml
pH6.8：271mg/ml
水：286mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅰ类


2.上市情况
国内单硝酸异山梨酯片共有22个文号，有10mg和20mg两种规格。
无进口药品上市。
有进口本地化产品上市，国药准字H20000520，艾复咛，珠海许瓦兹制药有限公司；国药准字H19990125，伊索曼，海正辉瑞制药有限公司。

已在世界上多个国家上市，有多个商品名。


3.原研情况
FDA单硝酸异山梨酯片的参比制剂，公司为KREMERS URBAN PHARMS，有10mg、20mg两种规格，20mg为参比制剂：



4.处方工艺分析

制剂处方
单硝酸异山梨酯片（FDA克雷默制药的MONOKET）

规格：10mg /20 mg
片芯辅料：乳糖，微晶纤维素，淀粉，滑石粉，胶体二氧化硅和硬脂酸铝。


制剂工艺为粉末直接压片。

国内有人报导，单硝酸异山梨酯(1)为新一代的长效硝酸酯类抗心绞痛药物,国外已有片剂、贴剂等剂型,有近二十年的生产历史.因其易吸潮,且吸潮后极易水 解,故生产上有一定难度,我们通过试验,以35%的羟丙基甲基纤维素为粘合剂,精制淀粉为稀释剂,制成空白颗粒后,加入单硝酸异山梨酯等混匀压片, 效果较为理想.

直压处方，由于原料本身是针状结晶，在压片过程中很容易导致分层。原料本身对温度敏感，用水或者乙醇制粒时，文献报道会产生爆炸的可能且容易造成析晶，有人介绍单硝酸异山梨酯升华后在表面析出，加入聚维酮可以避免此种现象的发生，用量要摸索下，加到一定量才有作用。可以配成一定浓度的乙醇水溶液里作为粘合剂加入制粒。

河西智叟

知道为啥一致性很难吗？国内有人报导，单硝酸异山梨酯(1)为新一代的长效硝酸酯类抗心绞痛药物,国外已有片剂、贴剂等剂型,有近二十年的生产历史.因其易吸潮,且吸潮后极易水 解,故生产上有一定难度,我们通过试验,以35%的羟丙基甲基纤维素为粘合剂,精制淀粉为稀释剂,制成空白颗粒后,加入单硝酸异山梨酯等混匀压片, 效果较为理想.，已经够到缓释了，和原始处方速释已经不是一路了。

syhorchid

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