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本来想平心静气地写点东西，不过看着看着有点上火，我看不明白做这个指导原则出于什么样的目的，是为了解决现有注册工艺不符合的问题，还是为以后企业的变更指明方向，小编怎么看怎么像前者，但如果是前者，这就是一次性的工作，或者说是一次运动，那么有必要出一个“指导原则”吗，完全可以用Routine的指导原则，告诉大家，你们把“变更前的样品”换成“参比制剂”就好了。
还有，如果是Routine的指导原则，那要跟人家一致性评价和仿制药申请一样，做什么药典对比研究呀，如果我们的变更是在仿制药一致性评价的基础上做的，已经做过一次了，为什么每次变更还要去做？至于说提高标准，如果你注册/一致性评价时已经达到了ICH的要求，那么变更时还要去做对比干什么？如果说再有提高/统一标准的事，也首先是药典委的工作职责，而不是企业每次变更都要去做的事。
还有原研的问题，既然在仿制药一致性评价中已经明确了，参比制剂不一定就是原研产品，怎么到了这里又变成必须是原研品了？如果做一致性评价时采用的不是原研品，难道上市后就不能变更了，或者变更又得换参比了，那如果两个参比不一致怎么办？原研找不到或者不生产了，企业还做不了变更了！
曾经一度有等效是体内派还是体外派的说法，最后在一致性评价中体内派胜出。小编也认可一致性评价应体内比较，但也认为变更除非体外与变更前不一致或无法比较时，才需要采用体内的对比，但前提是变更前后的比较。如果说还非得要去对比变更后与原研的产品，不是体外派又站了出来？如果体外都这么好使，那仿制药一致性评价为什么不采用体外，是认为中国人钱多需要消费，还是CDE内部有什么不统一的思想？
我们知道，FDA SUPAC（上市后药品变更）申请有PAS、CEB-30、CEB0和AR，小编刚看到指导原则出来，心中也是一动，切以为国内也会有相应的政策变化，但想想如果有的话，也应该是在新的注册管理办法出台之后才可能的事，细看内容，果然没有把变更级别与之相关联起来，还是有些失望的。
还有一个期盼，就是希望能够明确变更申报/验证批的销售问题，现在看了一刀切的稳定性要求，虽然已不在业内工作，但感觉心理也是拔凉拔凉的，难怪企业说变更不是不想备案和申请，难呀！
怨话少说，书归正文。
1、 概述中，将变更分为三类，其中第三类描述为“较大变更”，但后续正文中均为“重大变更”，应保持前后文的一致。 2、 生产工艺变更应该有明确的界定范围和细分，否则一概而论所得出的结论和要求所作的工作，只会造成不必要的社会成本的浪费和业界的报怨。 3、 在MAH制度下，不应该再说“药品生产企业是主体”了，主体应该是持有人（如有）或者叫药品注册申请人。 4、 要求“评价变更对产品质量的影响，是否符合国际现行标准，与原研产品质量是否一致、临床是否等效”。如果说对过去申报的产品还有疑义的话，那么在一致性评价中已经对其进行了修正，在做过一致性评价之后再强调与原研比较是否矫枉过正，应该考虑的是与BE批/临床试验批（或一致性评价申报批）一致。 5、 要求“评估生产工艺变更后产品与原研产品的等同性或等效性”。无疑，这将成为最大争议点。第一，不能什么时候都往原研身上靠，官方连一致性评价都没有说必须与“原研”一致，而是与“参比制剂”一致，那么如果“原研”与“参比制剂”不一致，这会不会形成一个死循环；第二，不能什么样的变更，都去证实等效去；第三，什么叫质量等同，由于API合成工艺都不同而造成杂质谱都不相同，怎么等同；一致性评价/上市申请，即与原研体内一致体外溶出不同，怎么变更时又要等同？如果说等同，也应该是与BE批/临床试验批等同，也就是说，我做了变更，但产品没变化；第四，稳定性什么叫“一般”，需要做什么样的稳定性，应该完成与变更可能带来的影响相适应，而不是一刀切的三批，你认为你说了“一般”，受理部门会认为什么时候有“特殊”吗？如果有不是一般的时候，应在具体变更细则中明确。 6、 要求“某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。”首先说，这次用的主语更准确性，是指变更前后，而不是变更后与原研。其次，如果说变更前后不能保持等效的话，就不应该是变更这么简单的事儿了，可以认为其与原注册产品不是一个产品了。同样的例子，按照FDA的注册标准，如果是等效的，那么该产品按505(j)（仿制药）注册；如果是不等效的，按照505(b)2（新药的一种）注册。 7、 API重结晶溶剂和工艺的变更，可能对制剂产品尤其是口服固体制剂有较大影响，而且这一类变更并不少见，建立单独列出来，而不是简单地放在“其它变更”里。 8、 API工艺变更，杂质考虑不能参考ICH Q3部分，M7也应该是重点，尤其应考虑例如基因毒性杂质，原来在工艺中进行控制而未在成品中进行控制的，在变更过程中可能带来的影响，需要重新评估是否能够控制，是否需要重新考虑在后续的中间产品/API中进行控制。 9、 API物理性质，是不是影响制剂的性能，由于制剂厂家的需求各不相同，所以API厂家判断有无影响是否合适？ 10、 在我国，晶型和粒度多数是客户标准，而不是国家标准，而且有些时候粒度的控制也不是通过重结晶来进行的，是否需要连续批次的考查，应取决于重结晶作为产品的最终控制，而且对于这种控制难道比较大的工序，三批是否足够也需要考虑。 11、 杂质个数的要求有些夸张了吧，重要的是杂质是什么、是多少、是否安全，而不应该是数目，尤其是有些杂质只是小于报告阈值而没有报告，并不是没有检出，可能只是批间0.04%和0.05%的差别。 12、 合成生产条件变更2）的举例不恰当，“将过滤工艺改为离心工艺”，如果API或中间产品过滤改离心只是为了提高收率、减少时间，没有除杂的功能，也不会影响产品的杂质谱、杂质分布和含量、晶型、粒度等属性，那么把它作为重大变更是否有点过了。 13、 将“最后一步反应条件”全部列为重大变更也是一样道理，设备（即使是操作原理相同的设备）、批量等变更同样也可能会带来工艺参数的变更，有些参数的变更甚至可以用数学公式计算出来，这类变更也被列为重大变更是否合适？ 14、 将“变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准”列为中等变更也比较牵强，如同我们API和成品药典标准一样，溶剂、试剂等也会有国家标准的变更，但其标准的变更项对于我们API生产工艺来说并不是关键物料属性，对于工艺根本没有影响，正如下文如列的一些例子，包括删除一面多余的检查等，列为中等变更是否过严？而且还不鼓励进行此种变更，但恰恰可能这种变更是经常存在的。 15、 制剂变更总体考虑中，“对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。”这个例子不恰当，有些产品即使是真溶液，但由于局浓的原因，也可能会对产品质量产生影响，次序也会是关键因素，尤其是酸碱调节时。 16、 想确认一下，有些辅料的组成发生变更，例如明胶胶囊、包衣粉，按哪类处理。 17、 辅料供应商、型号、级别的变更要求“质量标准相同”，为什么总是以质量标准来做决断呢？质量标准相同不代表产品是一样的，例如当年各种淀粉都没有分来源、质量标准也是一样的，但效果一样吗？同样的，羟丙甲纤维素国内药典也没有分型，药典质量标准也是一个；不同的进口商的质量标准由于不同口岸所进行复核，质量标准也是不相同的，但可能并不影响该辅料的内在质量。个人觉得对于微小变更，在于该辅料在制剂中的作用是不是关键的，例如口服固体制剂的着色剂和矫味剂的供应商变更就是微小的，而黏合剂和崩解的供应商变更可能就是中等的。 18、 “非固体制剂：结构主要为单一化学实体（纯度≥95%）的赋形剂供应商的变更，或者其它辅料供应商的变更。”那么高分子化合物怎么算？例如淀粉、糊精、纤维素类的辅料。 19、 中等变更又提到了“药品质量标准”，又是质量标准，只不过是药品的质量标准了。质量标准是一个很宽泛的东西，即使质量标准没有变化，也不代表产品安全性和有效性没有发生变化，尤其是有效性。重要的还是这个体外释放行为，但这个行为的测定应有明确的要求，例如BE指南对于与原研对比的溶出要求不一定合适，但对于变更还是适合的。 20、 型号和级别对于辅料来说，主要还是在于其在制剂中的作用，例如粒度对于固体制剂来说可能就是很重要的，但对于液体制剂则没有影响，应区别对待。 21、 居然使用“酒精”这个词汇，太不专业了。 22、 “辅料用量”变更，没有看到需要考虑IID呀。另外，挥发性有机溶剂，例如乙醇，处方比例怎么算，是不是直接按微小变更计？ 23、 对于“口服缓释制剂”。我们国内的口服制剂分类与美国等不同，我们叫做缓控释制剂，而美国的一种概念叫做修饰释放制剂，它不仅包括缓控迟释，还包括了一些我们的一些被分到普通制剂里的产品，典型的就是加了表面活性剂的产品，改变了产品的释放行为。针对于这类产品，我们的指南中是按照哪种变更来处理的，如果按照普通制剂，是不是要求降低了。 24、 “辅料用量”变更，微小变更一章口服缓释制剂最后一节，“如乙基纤维素增加2.5%，增塑剂增加2.5%。”逗号是“和”还是“或”的关系，如果是“和”的话，那相当于两种共增加了5%，其他组分相对就有降低，那总变化量就将超过5%，例子就不恰当了。 25、 中等变更第二段，“当乳糖量增加2.5%和淀粉量减少2.5%”这个不是微小变更的范畴里吗？与3.1节的乳糖和微晶各2.5%的那个案例有什么区别？ 26、 中等变更之普通固体制剂，“1.7删除着色剂或降低着色剂用量”。黏合剂等关键功能性辅料减少，都可以属于微小变更，着色剂量的减少却属于中等变更，难道认为着色剂对于制剂质量是很关键的吗？尤其是我国没有像美国那样要求同一工厂不同产品、规格间要有颜色或形状差异的前提下。 27、 设备的中等变更，“采用设计原理不同的设备替代另一种设备”。这个虽然FDA也是这么规定的，但还是应该考虑设备的实际情况，例如片剂总混和压片设备的原理不同的变更，与制粒、干燥设备的原理不同的变更，完全是两个不同的概念，使用同样的变更级别是否合适。 28、 “如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。” 这个应该是指偏差和临时性变更吧。 29、 变更制剂生产过程之中等变更，“4）混悬液药品原料药粒径分布的变更。”这个倒应该是质量标准的粒度分布项，否则每一批粒度分布都是不同的。 30、 “应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的要求执行。”如此征求意见指南生效，那原来的指南还有必要同时存在吗？与本指南有矛盾的怎么办？是不是应该把相关的内容转移过来，形成新的就好了，或者是形成几个不同变更内容的新指南s。 31、 “立题合理性”，已经上市多年的品种，在变更里提出来，这个还有意义吗？ 32、 API合成物料控制，“建立了起始原料A的内控标准”，是否应该明确哪些关键物料属性，即对后续反应、中间产品或成品质量产生影响的项目，而不是罗列各项标准；而且标准一定是与检验方法相适应的，没有检验方法，单纯的质量标准没有任何意义。 33、 工艺验证的要求，应为必要的工艺验证或确认。变更所带来的工艺验证往往不需要完整的工艺验证，只针对变更可能带来的影响进行验证即可，甚至有些较小的变更，只需要进行确认即可。 34、 “检测方法的适用性”，是不是应该更明确一些，为啥落到一些地方局就变成了验证，无论检验方法与变更是否相关。 35、 “杂质谱分析”，希望这是一个好事，曾经遇到过杂质问题，咨询过具有多年出口经验的知名企业，得到的回复是，“我们国内产品没做过杂质研究”；但同时也是双刃剑，即有可能因此造成有变更不申报的情况。 36、 “一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察”，这是是否太武断了些。第一，有没有必要做稳定性，例如如果变更发生在较早的生产工序中，而且不会产生新杂质谱，那么这个变更对稳定性是不会产生影响的；第二，是否有必要使用三批样品，理由同上；第三是是否有必要6个月，这毕竟是变更，不是确定有效期，如果与原工艺的产品稳定性没有差别的话，加速3个月就可以看出变化。 37、 质量标准的变更、检验方法难，这个应该明确无误地告诉大家，什么时候需要做，什么时候不需要做，否则一些地方监管部门只会一刀切，既不会自己去评估，也不看企业的评估，笔者甚至遇到过变更辅料供应商还要求做检验方法验证的。
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发表于 2017-1-13 15:19:12
置顶卡
变色卡
楼主
所以说直接改名得了
