PD-1/仑伐替尼治疗未经治疗的晚期或转移性黑色素瘤临床试验

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药物名称：仑伐替尼+帕博利珠单抗

临床试验：评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗单药一线治疗晚期黑色素瘤患者的三期随机安慰剂对照研究

试验目的：在患有晚期和/或不可切除的成年胆道癌受试者中，比较帕博利珠单抗+化疗联合方案与生理盐水安慰剂+化疗联合方案作为一线治疗的有效性和安全性。

目标入组人数：国际多中心试验， 总体660人。

截至时间：入组所需人员招满为止

入组需有：

1、确诊病例

2、治疗情况描述

3、患者可入组地信息

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入组&排除要求：

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患有组织学或细胞学确认的黑色素瘤。注：允许入组粘膜黑色素瘤受试者，但不得超过所有研究受试者的10％。 2 根据American Joint Committee on Cancer第8版指南，患有不能切除的III期或IV期黑色素瘤，且不适宜进行局部治疗 3 除以下情况外，未经治疗的晚期或转移性疾病：a. BRAF V600突变阳性黑色素瘤可能接受标准靶向治疗，作为晚期或转移性疾病的一线治疗（例如，BRAF/MEK抑制剂，单独或联合治疗）。注：如果既往晚期或转移性疾病的一线靶向治疗在随机分组前至少4周已完成，并且所有相关的AEs均已恢复到基线值或保持稳定（毒性作用恢复至1级或更低[脱发以及2度的神经毒性除外]），则允许既往一线靶向治疗；b. 既往进行过靶向治疗或免疫治疗（例如抗CTLA-4、抗PD-1治疗或干扰素）的辅助治疗或新辅助治疗，只有在治疗期间或治疗终止后6个月内未发生复发时才允许。不允许其他任何既往辅助或新辅助治疗。注：不允许使用针对晚期或转移性疾病的既往靶向辅助或新辅助和一线治疗（例如BRAF/MEK抑制剂，单独或联合治疗）；注：不允许既往使用抗CTLA-4联合抗PD-1治疗作为辅助治疗或新辅助治疗 4 在筛选期间记录BRAF V600突变状态或同意进行BRAF V600突变检测（BRAF突变阳性黑色素瘤以及BRAF野生型或未知的受试者符合入组条件） 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1 6 通过CT或MRI检查发现至少存在一个可测量病灶（由当地研究中心研究者根据RECIST 1.1标准/影像学评估来确定）。随机分组前，中心影像检查供应商（CIV）将对可测量疾病进行确证。对于本研究方案的目的，皮肤病变和其它浅表病灶不被视为可测量病灶，但可被视为非靶病灶。皮肤病变的照片不需要提交给CIV。a.如果受试者只有1个可测量病灶（根据RECIST 1.1），则应从非靶病灶或存档组织获得活检标本。b.位于既往放疗部位的病灶不应被视为可测量病灶，除非有证据显示放疗完成后病灶增大。c.如果CIV认为受试者没有可测量疾病，他们将不被允许参加研究 7 提供肿瘤活检。a.筛选期间受试者必须提供肿瘤样本以在中心病理学实验室确认是否有充足的肿瘤组织。未提交样本以确认肿瘤组织存在的受试者将不会被随机入组。可能无法从孤立的靶病灶获得肿瘤活检。随机前不要求确认存在肿瘤组织。b.优先选用新近取得的组织（从组织活检至研究入组这段时间内，未接受治疗[局部或全身]的组织）。注意：如果无法提供无局部或全身治疗的组织，则可接受存档样本。如果受试者接受BRAF+/-MEK靶向治疗，可以在BRAF+/-MEK靶向治疗之前采集存档样本 8 最近治疗的毒性作用已缓解至1级或以下（脱发除外）。如果受试者接受了重大外科手术或>30 Gy 的放射治疗，则他们必须从这些干预措施的毒性和/或并发症中恢复 9 受试者是男性或女性和受试者在签署知情同意书时至少年满18岁 10 男性受试者必须同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少120天内使用本方案附录5中详述的避孕方法，并避免在此期间捐献精子 11 女性受试者如果不在妊娠期（附录5），不在哺乳期，而且至少符合以下一种情况，则可以参加研究：a.不是附录5定义的育龄妇女（WOCBP）或 b.同意在治疗期间以及最后一次研究治后至少120天内遵守附录5中的避孕指南的WOCBP 12 受试者提供了本研究的书面知情同意书 13 有或无使用抗高血压药物都能充分控制血压，定义为筛选时血压≤150/90 mmHg，第1周期第1天前1周内的抗高血压药物没有变化。注：入组研究前使用≥3种降压药的受试者的资格将需要申办方批准 14 依照研究方案表1中的定义有充分的器官功能。标本必须在启动研究治疗前3天内采集
排除标准	1 在研究治疗第一次给药前7天内被诊断为免疫缺陷或正在接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过每日10 mg泼尼松当量）或任何其它形式的免疫抑制治疗 2 已知有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括具有治愈可能性的早期肿瘤（原位癌或深度<1 mm且无淋巴结转移的I期非溃疡性原发性黑色素瘤）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已经接受潜在治愈性治疗的原位乳腺癌 3 已知存在有症状的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。对于既往接受过治疗的CNS脑转移受试者，如果受试者的病情稳定（在试验治疗首次给药前至少4周未见影像学进展证据，并且任何神经症状均已恢复至基线水平），重复影像学检查证实未见新的脑转移或原有脑转移病灶增大的证据，且在试验治疗首次给药前至少14天不需要类固醇治疗，则可以参与试验.注：如果脑部病灶≤3个，且每个病灶的最长直径均<1 cm，那么无症状、既往未经治疗的脑转移患者也可以参与。不需要通过重复影像检查来确认这些病灶的稳定性。受试者可以不接受类固醇治疗这些病灶。注：所有受试者都需要在筛选时进行MRI脑部扫描 4 患有眼部黑色素瘤 5 已知对活性物质或其任何辅料过敏，包括既往对另一种mAb治疗产生的临床显著超敏反应。有关辅料列表，请参见相应的研究者手册 6 具有在过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用免疫调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗 7 存在需要系统性治疗的活动性感染 8 人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2 抗体）史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求 9 已知的乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]反应性）或丙型肝炎（检测到HCV RNA [定性]）的病史或阳性。不需要开展乙型肝炎或丙型肝炎检测，除非当地卫生机构强制要求 10 具有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎 11 具有活动性结核（结核杆菌[Bacillus tuberculosis]）病史 12 存在胃肠道病症，包括吸收不良、胃肠吻合，或任何其它可能影响仑伐替尼吸收的病症 13 在C1D1前的4周内接受了大的手术。大手术后的伤口愈合必须在C1D1前进行充分的临床评估且达到完全愈合 14 预先存在≥ 3级胃肠道或非胃肠道瘘 15 具有主要血管侵袭/浸润的影像证据。由于与仑伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑主要血管的肿瘤侵袭/浸润程度 16 在研究药物第一次给药前2周内有临床严重咯血或肿瘤出血 17 在第一剂研究治疗前12个月内有临床上显著的心血管疾病，包括纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定有关的心律失常。注：医学可控的心律失常是允许的 18 尿蛋白≥1g/24小时。注：在尿试纸测试中蛋白尿> 1+的受试者将接受24小时尿液收集，以定量评估蛋白尿 19 QTc间期延长(使用Fridericia公式计算)至> 480 msec 20 通过多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图确定左心室射血分数（LVEF）低于机构正常范围 21 既往接受过除入选标准＃3所述的靶向治疗以外的全身性治疗不可切除或转移性黑色素瘤 22 已经接受了既往辅助治疗。注意：如入选标准3中所述，可以允许靶向治疗、抗-CTLA-4或抗-PD-1治疗 23 既往接受过mAb治疗、化疗，或在研究药物给药前4周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过研究性药物或器械治疗，或既往治疗药物引起的不良事件未恢复（≤1级或等于基线值）。该规则的例外情况是使用狄诺塞麦，但未被排除。注：出现脱发和≤ 2级神经病变的受试者是例外，可以入选研究 24 在C1D1的2周内接受了放疗，但对骨病灶进行的姑息放疗除外，如果该放疗在C1D1前2周内完成，则允许参与研究。受试者的所有放射相关毒性必须均已恢复，不需要皮质类固醇治疗，也没有放射性肺炎 25 在研究治疗第一次给药前30天内接受过活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于以下：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘，黄热病，狂犬病，卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）（BCG）和伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如，FluMist？）为减毒活疫苗，因此不允许使用 26 当前正在参与或先前参与过试验用药物研究，或者在试验治疗首次给药前4周内使用过试验性器械。注：已经进入试验性用药研究随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药4周后 27 有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的疾病史或疾病证据、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大利益 28 有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的疾病史或疾病证据、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大利益 29 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史

试验所在地：北京/杭州/天津/长春/广州/昆明（患者可就近入组）

报名方式：

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