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本帖最后由 王小妞 于 2020-12-1 09:08 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2020年09月27日-2020年10月10日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”、“山顶洞人”共同审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！ 1.[生产制造] 湿热灭菌柜验证时，需要放探头在冷凝水排水口吗？还是所有探头都放在物品内部？ 问：如题 答（蒲公英ID:慕名）：冷凝排水口有设备单独的探头进行检测，验证时无需额外放置探头。
根据验证的不同，探头放置位置也不一样。1.空载验证考察均一性，柜内无产品，探头放置方案指定位置；2.满载验证考察热分布，柜内有产品，探头放置方案指定位置（不放在产品内部）；3.满载热穿透验证考察灭菌效果，柜内有产品，在特定位置放生物指示剂，探头穿入穿品内部。 问：现在公司执行的是重新开车后，各项目（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌）均监测一次，结果合格后使用；但近期有人提出，在洁净区停产重新开启时，沉降菌项需监测三次方可使用；
想请教下各位蒲友，这一块到底是怎么做的，有没有相关法规支持？ 答1（蒲公英ID: near）：：空调不是做过验证了吗？干嘛还要做3次，要是觉得1次检测心里不踏实，那还要验证干嘛。 答2（蒲公英ID: qjj12345）：对于口服固体制剂而言，我觉得执行一次完成没有问题。对于无菌而言，长时间停机执行三次也没有问题。GMP无菌设备38条的要求是，因故停机再次开启空调净化系统，应当进行必要的测试以确认扔能达到规定的洁净度级别要求。
问：公司由于市场原因有一批产品需要退货，退回后要更换外包装后重新销售。 想问下更换外包装是需要把大箱监管码和二级码解绑吗？ 是需要重新从小盒开始包装还是直接换大箱打印以前的监管码呢？ 纠结好几天了，翻相关文件也没规定。 答（蒲公英ID:qjj12345）：对于码上放心来说，大箱监管码和二级监管码解不解绑无所谓，上传退货入库后，码自然回到自己公司。 至于怎么替换，则完全取决于对退货的处理方式，如果只是部分更换，则只需要一一对应替换赋码系统，以及码上放心的追溯码即可。
问：请问：在清洁验证中，选用活性残留数据来计算MACO，A：APIC清洁验证指南中描述 上一批产品的日标准治疗剂量 X 下一批最小批量 /下一批的日标准治疗剂量 X SF B: PDA技术报告中描述 上一批产品的最小日剂量 X 下一批最小批量 /下一批的最大日剂量 X SF 请问该用A，还是用B 我个人理解 活性残留应该是最小日剂量占最大日剂量的千分之一 各位有什么理解呢？ 答（蒲公英ID:tpqzerking01）：1 根据《APIC清洁验证指南》，4.2.1 基于健康数据的可接受标准，MACO的计算应该基于ADE/PDE/OEL/TDD（日治疗剂量）/LD50/通用限度的计算/，记住上面的顺序是有排列要求的。对于目前很多单抗类生物药，绝大部分都处于临床阶段，很少有活性药物的ADE/PDE/OEL/LD50这些数值（反正我还没有找到这些生物药的这些数据，如果哪位大神可以知道查这些数据，我们可以沟通）， 在这种情况下，TDD和通用限度这两个数值一般都会有的，那么是否就可以直接采用1/1000和10ppm的通用计算呢？不行，且看第2条。 2 根据《EMA 关于在共用设施生产不同药品的风险评估中使用基于健康的暴露限度的指南》5.3 治疗类大分子和多肽暴露于极端pH和过热进行清洁，可能导致药理学失活。。。可能不需要有活性的完整产品的PDE来测定基于健康的暴露限度。这里，法规给了我们一个方向，大分子在强碱条件下会变性、失活、变成氨基酸、多肽（是不是像楼主说的会断链，这个说法有可能，但是不要猜测，需要实验证实，但是不管怎样，断链也是变成小分子片段，也就失活了，至于是否需要考虑失活后的分子的PDE，这个要求肯定是最严的，但是目前没有法规和相关数据），所以，只要采用1/1000和 10 ppm 的方法计算比较，取最小的值就可以了。 3 是否直接采用制剂的1ppm计算标准？不可以，法规讲的很清楚，如果你计算出来的结果大于1ppm，没有问题，如果你计算出来的限度低于1ppm呢？ 4 根据PDA TR49，对于上游，一般的限度标准为5-10ppm，我们直接采用5ppm，不计算。 因为对于生物药生产，类似于API，下游还有若干纯化步骤。 5 至于下游的计算，根据《APIC清洁验证指南》5.2 清洁级别 图1 ，越是靠近最终精制步骤，风险越高，我们是把下游也就是澄清过滤开始 计算共线产品的面积，实际上根据法规，从最终精制步骤的前一步计算共用面积也是可以的，只不过我们的要求更严。最终计算出来的结果一般会在1-2ppm左右。 5.[验证&确认] 微生物渗透法测试包装密封性 问：在GMP指南中要求，微生物渗透法测试包装密封性，是将容器内灌入培养基，请问可否使用正常生产药液替代培养基进行包装密封性验证？ 答（蒲公英ID:wsx）：不够灵敏，不行的。而且，如果你生产多个产品都使用同样的密封方式，就不需要每个产品都做了。没有哪个法规或指南禁止，就是说通过验证就可以，这么做不利因素就是每个产品都要进行验证。而使用培养基相当于最差条件，最具有代表性。
问：因公司厂址变更，化验室仪器搬至新实验室，需要做哪些预防措施？ 答1：（蒲公英ID:歪把子）搬迁后先进行检定或第三方校准。仪器做再确认，检验方法做再确认或者验证；根据法规要求和风险评估来决定，建议风险评估用调查表的方法，不要搞太复杂。如果是搬迁的预防，建议用原始包装和减震措施，拆解时注意标记号各类接口、数据线的名称、位置，避免恢复时出错。若有可能，使用第三方实施仪器搬迁工作。当然，别忘发起变更，并最终capa，一应资料应落实在文件上。
问：如题 答1：（蒲公英ID:agandaidai）验证分为生存型、发展型、领航型三个阶段，看企业处于什么层次，从“要我验证”到“我要验证”依次递进。GMP这把尺子，早已丈量不出优秀药企和落后药企的实际差距。 答2：（蒲公英ID:zk8031）基本上是从2005年开始接触验证的，那时候的验证和现在比起来理念上就很low，完全就是被动的不得不验证，特别是像空调净化系统、水系统的验证，其实都是经过了无数次的失败数据挑出来的合格数据拼凑而成，攒出一份报告在迎检的时候拿出来，工艺验证更是如此，简直就是不得不合格的结果。验证发展到现在，特别是2010版GMP和仿制药一致性评价等出台，验证体现出的作用是显而易见的，工艺参数都是小试中试得来的，形成一个工艺，然后通过工艺验证来验证这个工艺的合理性，不合理退回小试中试再进行摸索，回来再进行验证，这对一个产品的认知程度和以后生产的信心程度都是一个良好的作用。当然企业开展验证也分三六九等，还是有很多企业为了验证而验证，验证走形式，这也是淘汰一些差企业的机会。
问：在胶塞清洗灭菌验证中，我们做了最终清洗水及灭菌后胶塞的内毒素检测，但是没有做内毒素挑战，即将内毒素涂布于秒表胶塞中，待清洗结束后取出进行内毒素检查，不进行内毒素挑战的理由为：涂布内毒素的目标胶塞进入生产线能到导致二次污染。大家讨论讨论是进行内毒素挑战合适还是不合适？？？ 答1：(蒲公英ID:钱益善)）需要，发布了，不与生产同步做，胶塞报废，验证后碱洗 答2：(蒲公英ID:搁浅的白鲨)这个个人觉得真是无理的要求。虽然我们两年前就已经在发补的要求下做了。
胶塞厂家进行了清洗，入厂制定内毒素接受标准，清洗后验证接受标准，不行吗？风险在哪里呢？
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发表于 2020-12-1 09:03:03
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