FDA采取措施助力个体化医疗时代的新药开发

nicolechan

翻译：科志康

作者：药物评价与研究中心（CDER）代理主任和运营副主任 Patrizia Cavazzoni医学博士。

科学知识和药物开发技术的进步为药物开发的新方法提供了机会，包括开发治疗罕见疾病的药物。近年来，这些进展促进了治疗罕见病药物的开发和批准的增加。事实上，在过去的8年里，FDA批准的治疗罕见病药物（通常称为孤儿药）数量是前8年的两倍多。

对于遗传性疾病，最新的检测和分子诊断方法使我们能够在某些情况下精确地确定患者疾病的确切原因。对于一个患有非常罕见的遗传病的患者来说，开发一种适合该患者特定遗传变异的药物产品是可能的。这对于那些非常罕见的遗传病，特别是没有足够的治疗方法治疗的疾病方面是一个重要的进步，通常，这些非常罕见的疾病进展迅速，如不治疗，在许多情况下，可能导致患者过早死亡。

开发这些产品——也被一些人称为“N对1”疗法，因为它们是为单一个人的患者群设计的——带来了一系列经典药物开发过程中所没有的挑战和考虑。首先，如上所述，该病往往进展迅速，需要迅速的医疗干预。因此，开发需要非常迅速地进行。其次，这些药物产品的发现和开发可能由学术研究人员进行，而不是由生物制药或制药公司进行。这些学术研究人员可能不太熟悉FDA的法规、政策和实践，与FDA互动的经验也较少。

目前，针对反义寡核苷酸（ASO）的个体化基因药物产品的开发最为先进。因此，FDA正采取第一步，通过发布一份新的关于个体化ASO药物产品的研究性新药（IND）提交指南草案，使这一新兴的个体化药物开发领域更加清晰。

制定该指南的目的是建议那些开发ASO产品的人如何与FDA互动并向FDA提交监管意见。本指南涉及以下几点：

从FDA获得反馈的方法，

向FDA提交监管文件的期望和过程，

关于机构审查委员会（IRB）审查协议要求的建议，

如何获得知情同意。

《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）在2019年10月发表了一篇名为一种罕见遗传病的患者定制寡核苷酸治疗，描述一种反义寡核苷酸（ASO）疗法的发现、开发和应用，该疗法专为一名患有CLN7神经元类蜡样脂褐素沉着症设计，该病是一种致命的遗传性神经退行性疾病。在该患者中，发现一个已知的致病性突变存在于一个拷贝中，而另一个拷贝中存在一个逆转录转座子插入。作者指出，这位患者的逆转录转座子插入导致MFSD8信使RNA（mRNA）的错误分裂，可能导致翻译提前终止。作者设计了候选ASO，旨在“纠正”mRNA的错误拼接，并选择了一个能在培养的患者成纤维细胞中增加正常和突变mRNA比率的候选ASO。体外溶酶体功能的评估显示ASO的存在改善了溶酶体的功能。经过简短的毒理学评估，并获得FDA的授权和机构审查委员会的快速批准后，研究人员向患者鞘内注射该化合物。

学术临床医生-研究人员现在有能力迅速发现特定的突变，并查明导致某些罕见疾病表型的假定机制。各种ASO或其他化合物可以由第三方生产，研究人员可以使用体外分析或动物模型对其进行评估。类似地，基因结构可以被开发用于基于细胞的或直接施用的基因治疗。专业实验室可以进行安全性测试，以支持首次人体试验的启动，合同制造商可以生产临床级产品。尽管这一药物发现和开发的新途径对于ASO来说是最先进的，但其他类型的治疗，包括个体化细胞和基因治疗，也紧随其后。

这种“N对1”的情况下，在让人接受新药前，需要什么样的证据？即使是在进展迅速的致命疾病中，引发严重并发症或死亡也是不可接受的，那么需要什么样的最低安全保证？机理或功能数据应该有多大的说服力？如何选择剂量和方案？应该对产品进行多少特性描述？患者情况的紧急程度或最终可接受治疗的人数应如何影响决策过程？

另外，疗效如何评价？至少，在发现和制定干预措施所需的时间内，应确定和跟踪患者疾病状况的可量化、客观的测量方法，因为在一个“N对1”的实验中，评估治疗前后的疾病趋势通常是评估疗效的主要方法。

FDA充分意识到，这种新的药物发现范式引发了许多伦理和社会问题，需要在整个过程中加以解决。例如，在这些情况下，患者个人及其家庭的功能往往更像药物开发合作者，而不是传统的试验参与者。因此，在给药前，与患者和家庭成员讨论如何衡量有效性是很重要的，同样重要的是，最好在伦理学家的帮助下讨论“停药标准”，考虑如何应对这种药物开发模式的偶然失败，这种失败将不可避免地发生，并可能与严重不良事件有关。

FDA明白需要与这些药物产品的开发人员合作，将它们安全地带给患者，并且愿意根据需要参与应对挑战。例如，对于那些开发这些药物产品的人来说，进一步了解必须提交给FDA的所需数据和信息非常重要，这样才能开始临床试验。FDA正继续考虑并进一步制定政策，以解决其中一些问题。

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-steps-provide-clarity-developing-new-drug-products-age-individualized-medicine

syhorchid

谢谢分享