【GMP专栏】手把手教你做验证之二

GMP学习中

目录：

验证一：前言

验证二：组织

验证三：设计

验证四：确认

验证五：设施与环境

验证六：无菌隔离器

验证七：验证文件控制.

验证八：建筑系统验证之 DQ、IQ

验证九：建筑系统验证之 OQ、PQ

验证十：空调系统验证 DQ、IQ

验证十一：空调系统验证 OQ

验证十二：空调验证 PQ

验证十三：LAF 系统验证

验证十四：如何做好公共设施验证计划

验证十五：公共设施安装确认测试

验证十六：公共设施运行确认测试.

验证十七：公共设施性能确认测试

验证十八：公共设施空压系统测试

验证十九：水系统验证的步骤概述

验证二十：水系统验证之安装验证

验证二十一：-水系统验证之运行确认

验证二十二：水系统验证之性能确认

验证二十三：水系统验证之确认与报告

验证二十四：水系统验证之微生物

验证二十五：水系统之微生物水平

验证二十六：水系统之电导率

验证二十七： 水系统之 TOC

验证二十八：水系统之臭氧与紫外照射

验证二十九：水系统之反渗透

验证三十：水系统之离子交换处理

验证三十一：水系统之过滤器验证.

验证三十二：FAT  和 SAT

验证三十三：固体制剂中验证的历史

验证三十四：固体制剂验证的前提

验证三十五：固体制剂验证的关键参数和规格

正文：

验证十九：水系统验证的步骤概述

验证（十九） —水系统验证的步骤概述

制药用水系统验证中涉及的确认步骤的逻辑顺序在之前整体的验证逻辑顺序中已经提到过。因此，首先是全部系统的定义与设计及其构成的净化单元。

弄清楚每个单独单元的设计确认（D Q ) ;成功的安装确认（IQ) 需要净化单元正确链接。每个链接模块经过运行确认（0 Q )测试以及挑战实验， 以证明其与整个系统的运行能力。系统功能的长期适用性， 建立其可靠的重现性由接下来的性能或工艺确认步骤来证明。

传统上， 这些步骤被标识为设计确认（DQ)、安装确认（IQ )、运行确认（0 Q )以及工艺确 认。

某些人在工艺确认前加一个性能确认（P Q ) ;有人将工艺确认称为验证。一些人合并前两 个并称其为安装/ 运行确认（V O /Q )或设备确认（EQ)。

但这些术语与活动分配的分类并不重要。然而实施需要从一个确认到另外一个有一个逻辑的 过程。例如， 在完成安装确认（IQ) 或运行确认( 0 Q )之前进行工艺确认是不合适的。如果系统没有正确安装并经过证实运行覆盖所需的范围的条件，后面的系统性能确认（P Q ) 的水测试就不能得到保证。最后经过验证的条件是前面确认的总和。在随时进行改变和变更 后要求重新建立系统可靠运行的控制程序。

要回答的问题是是否所做的实质上显著改变产水的质量。如果出现这种情况，需要重新验证。

正在寻求的是稳定工艺控制的证据。如果支持数据是散乱的，尽管是正面的，可能需要进行额外的试验或测试。

验证二十：水系统验证之安装验证

验证（二十） —水系统验证之安装验证

安装确认（IQ )方案将包括一个系统描述并附有一个程序章节。调查系统运行特性之前，设 备各项部件的正确安装和装配需要进行确认。仔细检查采购和接收设备的每个部件与系统设 计中规定的一致。正如 Artiss (5 , 6 ) 所建议， “ 应当考虑从供应商发运前进行设备检 验。可以证实运行功能特性以及与标准的符合性，并且任何的偏差都可以进行纠正而不至于 造成费用与发运时间的延迟。

安装确认 U Q )是确定所有的单元部件已经按照标准并根据设计图纸安装。这也需要关注辅 助系统，如仪器校准程序、预防性维护程序及运行 SOP。其提供在施工与安装过程中已符合 所设定的标准证明。此运行包括过程和仪表流程图（P & ID )与等同配置的审查、施工材料 确认、焊缝检查与文件、盲管与管道斜度检查、不锈钢钝化确认、以及任何其他相关信息。安装确认（ 1 Q )确认“ 竣工” 图， 并确保已完成系统适用性。泄漏可提供入侵生物的途 径， 无泄漏可以通过真空或使用加压的空气或水测试来保证。

正如 FDA 的指南（3 ) 中所述：“ 验证的这一阶段包括设备设计检查、校准测定、维护以 及论证要求，并识别可能影响工艺和产品的关键设备功能。这些研究所获得的资料应当用来 建立涵盖设备校准、维护、监控与控制的书面程序。

安装确认（IQ )文件的第一步应该是一般的陈述， 其中包括为什么对水净化系统进行确认和 如何确认。这将构成对系统的说明。主要设计标准和操作参数以其为中心。水净化系统的详 细说明已在设备设计章节中提供。在这一阶段将进行重复，详述会影响水质的净化单元过程 （如预处理、主要净化装置、存储容器、控制单元） 。这项工作应当附主要设计标准所需的 运行参数的说明。给水源应当连同影响系统运行变化的因素一起识别。如果离子交换处理过 的水要用作静态给水， 必须在系统描述中考虑控制细菌内毒素含量。

后面是一个程序的章节，在履行特定要求时为一个方案设定如何执行。这个方案应当明确即 将实施的程序、汇编的文件以及将要检查并确认的项目。在确认工作开始之前，应当批准这项计划。后续的变更应当进行量化、记录，并在最后报告中批准。

执行安装确认（IQ )通常是以检査表的形式， 其确认设备的部件或对验证的设备条件来说关 键的细节。设计项目的确认，如施工材料、表面加工，焊缝图以及检查文件、主要设备清单 （泵、过滤器、紫外光灯、控制阀门等） 、过程仪表目录、公共设施（包括排水渠） 连接以 及其他此类设备， 明确系统与安装的相同。

在开发这些安装确认（ I Q )检查表时， 必须首先识别单个部件， 其在系统说明或综合设备 列表中。必须包括部件正确运行需要的必不可少的特性，并附有必须达到的特定标准。必须 为每个要确认的项目提供空间， 填写日期和进行检查的个人起首字母。

这些文件应当集中在工艺与过程控制的关键部件上。将检査表关注点聚焦于此将有助于限定 验证中要求的工作范围。报告应当提供影响系统运行的项 B 信息， 特别是如果更换或调整部件会改变设备性能。应当收集对评价运行变更有用的信息， 如蒸汽疏水阀设计与性能、换 热器表面积、或输人/输出板上通信设置。对于过程运行并不关键的项目就不需要说明。当 有疑问时，应当重新检查工艺。如果该项目不具有关键的作用，排除它是安全的。记录下这 个决定， 因为它们可能会在以后的审计中被问起。

必须要有描述预期可接受条件的明确标准并有用于评论和意见的足够空间。作为证实的一部 分，必须包括收集的原始数据并作为最后报告的一部分，并有使用过程描述这些清单在制作 时应当带有目的性，其将带到现场并作为要履行的工作来完成。如果原始数据记录在单独的 工作表上， 其必须包含在已完成的检查表中。过程和仪表流程图（P & ID )是提供关键仪器 和主要系统部件装置点明确说明的理想文件。

竣 T：施工图则显示实际测量的管道布局、过滤器位置、制图点、盲管、管倾斜度等，是证 实这些关键项 B 是如何安装时所必须的。在图纸上签上个人首字母并有日期确认一个部件 是一种常见的做法。任何在确认中的记录注释应当在图纸上记录正确， 或附上并引用。

安装确认（ I Q )中经常忽视的方面是通常承包给给务单位的项目。清洁与钝化的文件， 特 别是程序、酸与中和剂的类型和浓度、以及各种冲洗剂的 pH 结果往往被忽视。事先要求这 些项目， 并确保他们已经由执行工作的技术人员签署并注明日期。这对文件也非常重要，如 焊接认证，对于这些质量程序有时是宽松的。确保焊接文件在焊接时形成，而不在一天结束 时或在项目结束时完成。检查与确认的目的是确保谨慎、精确的焊缝。

用于系统安装的实际施工技术应当仔细监测以确保符合书面的标准。

安装确认（ I Q )方案应当完全地按照其逻辑流程进行记录。这可以证明对变更控制很重要， 作为后续水净化系统变更的解释与说明的基础。

仪器与控制器

在安装确认（ I Q )与运行确认（0 Q )之间项 0 范畴是仪表和控制系统。这两个组包含一 些问题，可能存在于其中一个或两者都有。在仪器与控制确认的第一步是要列出所有系统仪

器。作为安装确认（ 1 Q )文件的一部分， 必须有此文件。

验证二十一：-水系统验证之运行确认

验证（二十一） -水系统验证之运行确认

安装确认已经证实设备正确安装与组装，可着手系统运行确认（0Q〉 文件。应仔细清洁系统 并将所有建筑垃圾清除，尽量减少污染或腐蚀的可能。一旦完成清洁，应当启动设备并仔细 检査运行是否正常。目的是要证明每个系统部件的功能。水净化系统运行确认（0 Q )方案 假定确认了合格产品标准。设备确认是证实在运行限度内处理设备顺利完成任务的能力。在 水净化过程的运行确认（0Q) 方案中应考虑给水质量、系统能力、温度控制与流量。它涉及 设备设计检查以便来识别过程和产品的关键特性。

运行确认（0 Q )的目标是评价控制限度， 验证系统预期在此限度内工作。重点是确定关键 项目并实施。公共设施的报警条件，如低蒸汽压力或低冷凝电阻率造成的仪器空气、分流器 条件以及压差限度（高或低） 这几个事件例子， 都应当作为功能正常的事件。

在此运行中，完全依赖于设备供应商提供的信息是不恰当。不过，关于每个设备的手册是文 件一部分。对维护和调整程序作出审核。预先规定维修后与校准的要求，以避免紧急维修后 混乱。重点放在避免使用不正确程序产生不适当的水质。开发涉及设备的维护、调整、校准、 监视与控制书面程序。方案应当从介绍和与一个描述章节开始， 并在此时介绍系统运行。这 将需要重复在前面已经写的东西。

关于重复的材料或参考，  Meshnick ( 8 ) 接下来说到：

有人认为这很容易进行简单地添加引用到报告中， 允许读者从其他方案或 SOP 阅读程序。但 没有设定的格式说明如何引用其他文件，这就要认真考虑，因为此做法引导一个审阅者进入到其他文件，这个文件可能不是他感兴趣的，并且一般会将审计搞乱。如果一个项目特定为 了确认，那么就包含它。更好地重复此点要求的信息，比在整个文件中艰难跋涉要好。应包 括任何更新和修订的文件如一般程序或方案，或引用此时已经研究的有效正式修订版本号同 样也很重要。

编写完运行确认（0 Q )方案要求与程序之后， 应设定详细的验收标准。依此方式判断系统 结果。特定的验收标准是方案开发付出的关键。它将规定要控制的系统边界范围。当进行系统挑战实验时，验收标准的要求是适合系统运行的。并不需要夸大的标准。不过，所设置标 准必须充分保证适当的水质。系统的标准应当准确定义并方便执行。

运行确认（0 Q )方案提供系统部件功能测试。每个净化单元的运行确认（0Q) 作为一个整 体进行系统性能确认（PQ)。

验证二十二：水系统验证之性能确认

验证（二十二） -水系统验证之性能确认

制药水系统的性能确认

性能确认（P Q )方案的目的是提供严格的测试， 以证明全部整合系统的有效性与重现性。 探测系统的设置点、控制序列与操作参数。经常对此工艺进行挑战实验来证明其稳定的性能。在“ 最差”工艺条件下必须满足所有的可接受标准。当出现故障时，应当进行识别并纠正。应当重新进行测试，以保证消除故障源。合格水质量要有稳定性。涉及的每个操作必须记录。根据 FDA 的忠吿：“ 在设备运转间隔与运转过程中观测到的变化可作为选择下面工艺性能  确认（PQ)研究试验总次数的依据”。

性能确认确保系统功能的适用性，系统设备和控制器的正常运行应当使其生产的产品的系统 特性有可重复性。这是通过重复的启动和关闭、模拟操作、自动操作及紧急条件来建立。这 样做的工艺中重新确认了运行的 SOP 并且最后完成了操作程序。其目标是以连续的方式生产 出可靠的产品。要有一个程序化书面 SOP 确认。通过取样与分析测试主要指标电阻率、总有 机碳（TOC) 含量以及细菌与内毒素水平来探究产品质量限度。探索长期趋势并进行评价。如何挑战系统的总体策略应当是验证计划的一部分， 并且性能确认（P Q )方案应当详细说 明程序的细节。

正如即将看到的， 性能确认（P Q )的一贯计划包括一个在短时间， 一月或二月内， 密集的 取样模式，在这个期间系统在正常条件下运行。在这个阶段尽可能多地收集关于运行条件的 信息。在这个测试期间一些公司试图挑战系统运行范围限制，而其他一些公司则尽可能的靠 近运行范围中心运行系统。两者都有其优点；然而， 挑战极限可能造成对研究不利的影响， 如随机故障及在测定变量组合时出现的某些困难可能会是最大的挑战。因此，在正常系统条 件下运行比较容易。只有完成所指出的此密集调查期， 系统所产生的水才可以使用。

在密集监测阶段已顺利完成后，系统要经过长期的评价，也许是一年或更长。根据第一阶段 监测获得的数据， 认为系统通过确认或验证， 但由于时间依赖性的影响， 如补给水变化、部 件磨损或损坏的影响如紫外光灯、生物适应变化条件的能力， 在认为一个系统充分验证前， 长期的评价是适当的。

开发的程序应当在验证计划中描述， 并在性能确认（P Q )方案中详细说明。如果在执行该 两阶段（或更长时间） 的程序， 在每个阶段完成时， 数据审核与总结报告必须得到批准。在 确定系统经过验证的条件之前， 不用等到其他的监测程序结束， 特别是如果水正在使用。 总之， 水系统的验证在 PQ 阶段也是需要分阶段完成的， 这样是有依据的， 另外需要注意你 的取样点的分布， 必须合理科学。只有这样才能最基本的来完成你的系统的验证。

验证二十三：水系统验证之确认与报告

验证（二十三） -水系统验证之确认与报告

一旦已经计划进行验证，就要设计文件、起草方案并实施、收集数据，最后也是此过程最重 要步骤是研究评价和报告。Meshnick ( 8 ) 建议， 如下：

最终报告是您关注研究的一个机会。藉此机会，您在此描述这些数据的意义。结果不会自己 解释。报告应当包括一个章节用表格、数字与绘图、图表或其他方式来总结原始数据。审核、 解释并最终完成，基于方案中的验收标准，总结出这些数据支持什么样的结论。评审章节应 当具体审核方案验收标准的每一个点， 并陈述是否符合标准。

然后，根据这个评审，结论章节应当陈述是否该系统通过确认或验证。在任何情况下，不要 仅仅在报告展示原始数据，或未能作出结论。不允许审核人单独判断数据，因为他可能不会 得出与你同样的结论。在一个适当格式化的总结报告中，可能仍有分歧，但至少有对数据意 义的明确立场。

此外， 可以公开接受不同意见。

作为单个方案的附属，最终报告必须是书面的，与在研究期间对程序与方案中的验收标准的 观察记录相关联。最常见的是，在一次审计期间使用的程序，起初与方案在一起，并与报告 进行一步一步地比较。

至关重要的是应遵循方案，并记录偏差。通常，在实施程序时，明显不能按照计划实施或者 有一个更好的程序。就此点，一些团体认为需要重新编写方案，因而造成循环审核与批准文 件。更容易的方法是像受控和记录偏差一样说明此问题。

应当小心处理已批准的方案出现的偏差。其一定是特例，而不是惯例。考虑偏差对方案以及 验证计划有什么影响。如果方案实质上由于偏差而变更， 则可能需按程序重新编写。甚至， 如果有正当理由并由授权人批准，对方案重大的偏离可以在报告的偏差章节描述。但要考虑 后果。丢失或损坏的信息， 没能遵循 S O P ,以及其他造假可能向调査人员暗示在所需的技 术方面不足。

PS：啊哈 非常感谢各位坛友喜爱，继续更新第二章哈，而本贴来源蒲公英的一个小伙伴的公众号【GMP管家】哈，纯搬运有需要的小伙伴可以自行关注哈