准备好了吗？《ICH Q3D(R2)：元素杂质指导原则》转化实施将至

18621909384

为推动新修订的ICH Q3D（R2）指导原则在国内的平稳转化落地实施，2022年9月8日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《关于公开征求ICH《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》实施建议和中文版的通知》，会稿截止为期1个月，该标准一直以来都是国际制药行业的标杆指南，提到元素杂质，避不开的就是ICH Q3D（R2），当前各国对于元素杂质的要求基本上都参考了该指导原则，对于整个医药行业而言，将面临一次产业升级，它的正式转化实施将填补国内元素杂质研究的一大空白，助力国内医药产品质量的进一步提升，本文为大家梳理了《ICH Q3D：元素杂质指导原则》重点内容和在国内的转化实施情况，期待与大家共同探讨学习。

一、元素杂质控制的法规背景——ICH篇

元素杂质（Elemental Impurities），主要是指药品生产或贮藏过程中生成、加入或无意引入的物质，近年来，国际上各国药品监管机构对药品元素杂质的控制越来越严格。01

ICH于2009年10月批准了金属杂质课题，批准制定Q3D；02

在2014年11月正式对外发布了最终版的元素杂质指导原则（Q3D），在第4阶段被管委会批准并推荐ICH监管机构采用；03

2016年，Q3D增加了培训模块，欧盟和北美区域开始实施；04


2019年3月22日第一修订版，Q3D（R1）在第4阶段被ICH大会监管成员采纳，主要修订内容为镉吸入途径PDE修订；05

2020年9月25日发布第二修订版，Q3D（R2）第2阶段通过ICH大会成员批准，并公开征求意见，主要修订内容有4部分；06

笔者检查了截至2022年9月初，《ICH Q3D：元素杂质指导原则》目前实施情况如下表所示：

ICH Guideline	ICH Member	Implementation Status	Implementation Date	Reference
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	ANVISA,Brazil	In the process of implementation	1 December 2027	-
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	EC,Europe	Implemented	1 December 2014	CHMP/ICH/353369/2013
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	FDA,United States	Implemented	1 October 2015	Vol.80,No 175,p.54566-7
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	Health Canada,Canada	Implemented	29 January 2016	File#:16-100030-245
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	HSA,Singapore	Implemented	1 January 2008	-
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	MFDS,Republic of Korea	Implemented	24 April 2017	Guideline on Elemental Impurities Evaluation and Managemnt of Pharmaceuticals[Guideline-0224-01]
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	MHLW/PMDA,Japan	Implemented	1 September 2015	PFSB/ELD Notification No.0930-4
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	NMPA,China	Implemented	21 July 2020	NMPA,China Announcement No.7[2020]
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	Swissmedic,Switzerland	Implemented	1 July 2016	Swissmedic,Switzerland Journal 07/2015
Q3D-Guideline for Elemental Impurities	TFDA,Chinese Taipei	Implemented	22 December 2014	Public Announcement for”List for ICH Guidelines Adopted.”

二、元素杂质控制的法规背景——国内篇01

2018年12月28日，国家药典委员会发布了关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第三批）的公示，首次公示了《元素杂质限度和测定指导原则》，行业专业人士预测可能在2020版中国药典增加原辅料元素杂质限度和测定指导原则，但意外的是正式版《中国药典》2020年版里没找到。02

2020年5月14日，国家药监局（NMPA）正式发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，正式官宣注射剂的一致性评价正式拉开帷幕，要求根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。03

2020年7月2日，国家药监局、国家卫健委发布2020年版《中华人民共和国药典》，将于2020年12月30日起正式实施，各论中收载元素杂质内容的不同情况，按照引用重金属检查法通则的各论、引用特定元素（硒、砷）检查通则的各论、收载独立的特定元素湿化学法的各论、收载独立的特定元素仪器分析法的各论进行分类，制定实施优先级。2020年版《中国药典》中对元素杂质的规定主要体现在0804硒检查法、0807铁盐检查法、0822砷盐检查法；中药测定法中的2321铅、镉、砷、汞、铜测定法，2322汞、砷元素形态及价态测定法。

04


2020年10月21日，CDE发布《关于公开征求ICH指导原则《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》意见的通知》，再次引爆国内业界人士开始关注元素杂质研究，ICH指导原则《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》现进入第3阶段征求意见，并在中国药典第四部附录2321中包含了砷、铬、汞、铅测定法。05

2020年10月21日，CDE发布《关于注射剂一致性评价补充资料相关事宜的通知》，明确注射剂一致性，不再二次发补！实质缺陷，直接不批，缘由是化学仿制药注射剂一致性评价工作开展以来，部分注射剂一致性评价品种注册申报资料缺陷明显，与相关的指导原则要求差距较大，需补充开展大量新的研究工作，多家药企收到要求开展注射剂元素杂质研究的补正通知。06

2022年9月8日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《关于公开征求ICH《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》实施建议和中文版的通知》，Q3D(R2)实拟施建议：申请人需在现行药学研究技术要求基础上，按照Q3D（R2）指导原则的要求开展研究；本公告发布之日起6个月后开始的相关研究（以试验记录时间点为准），均适用Q3D（R2）指导原则，Q3D（R1）指导原则同时废止，希望医药企业界相关人士结合我国国情和本公司实际情况，制定实施策略，做好技术和资源方面的充分准备。
三、《ICH Q3D(R2)：元素杂质指导原则》有哪些重点变更内容？
2020年9月25日发布第二修订版，Q3D(R2)第2阶段通过ICH大会成员批准，并公开征求意见，主要修订内容有4部分，分别是：

• 第1部分：附录2摘要：纠正金、银和镍PDE
• 第2部分：附录3摘要：纠正金各论
• 第3部分：附录3摘要：纠正银各论
• 第4部分：新增附录5
  

01

第1部分：附录2摘要：纠正金、银和镍PDE附录2：元素杂质的既定PDE值表A.2.1 元素杂质的每日允许暴露量

表A.2.2方法1中元素杂质的允许浓度

02

第2部分：附录3摘要：纠正金各论

同时将毒性安全限度等中“小鼠”修订为“大鼠”。

03

第3部分：附录3摘要：纠正银各论

04


第4部分：新增附录5附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度目录摘录如下：

参考文献

[1]http://www.cde.org.cn、中国食品药品监管杂志等

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看，违规请版主删除。

有个性的乡巴佬

学习                  

流火如夏

谢谢老板