化药仿制药药学报产申报资料注意事项

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前言

化学药品药学方面应提交的资料主要包括：原料药合成工艺、结构确证、制剂处方工艺研究、质量研究及质量标准、稳定性等方面。持有人应按照法规、技术要求提供相应的研究资料或文献依据证明所开发的药物安全、有效、质量可控。原料药部分资料大多数与原料药厂家关联审评，引用原料药厂家研究资料；现以制剂药学研究申报资料中应注意的事项为例总结如下，供各位申请人参考，申报资料要重点关注申报资料的完整性、一致性、逻辑合理性、合规性。
01 申报资料的完整性

目前针对各种剂型研发要求国家局已经公布了一系列指导原则如《药物注射剂研发技术指导意见》（2018.03.13）、《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》（2020年第52号）、《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第23号）、《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求.》（20211126）等。

我们应该根据产品不同剂型确认研究资料是否充分完整。

1.1 制剂处方工艺研究（1）处方工艺筛选研究是否全面，是否有过量投料情况，研究是否科学合理。本品的工艺是否为常规的制剂工艺，是否对关键工艺参数进行筛选和优化，如，注射液的灭菌条件是否符合要求，工艺描述中是否明确对灭菌参数（温度、时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等）；皮肤外用半固体制剂液滴粒径、流变特性、黏度等研究是否全面，制备工艺是否对物料加入顺序、溶解温度、乳化、剪切速度及混合时间等关键工艺参数进行研究； （2）工艺验证是否全面，符合要求，工艺验证应包括批号，批量、设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；取样点、取样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和工艺参数的确认，验证前的培训、验证中出现的偏差等。工艺验证所用原辅料、包材是否建立了质量标准，是否对原辅料、包材进行了全检。验证前是否进行了原辅料、中间体、成品等的检测方法转移或确认。（3）现有的批量与其生产设备是否匹配。明确生产批量，拟定的大生产规模及依据。（4）明确关键步骤及其工艺参数控制范围，工艺描述的完整性，如一些偏于细节但非常关键的操作步骤，原辅料的预处理、物料加入顺序等等。
1.2 质量研究与标准（1）杂质分析是否全面，检查方法是否有依据，方法学验证是否全面。应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国现行版药典的要求，可参照2016年80号文进行撰写；
XXX质量标准比较

检查项目	方法	放行标准	货架期标准	ChP2015	BP2015	USP
性状
鉴别
降解产物
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量

（2）有关物质检查的方法与药典或同品种方法的比较（方法和限度），哪个更严格，是否进行了方法的比较。（3）方法学验证资料是否全面和验证结果是否可接受。（4）质量标准制订依据是否充分。（5）工艺验证三批样品的检测情况。自检报告，符合要求。（6）稳定性条件是否符合要求，考察项目是否全面。提供了稳定性承诺。如：长期试验出现超鉴定限杂质，未进行定性研究；处方中有使用抗氧剂，稳定性研究中是否有考察处方中抗氧剂的定量变化；稳定性研究样品应为拟上市商业化规模工艺生产的样品，内包材应与实际贮藏时所用的包材一致；皮肤外用半固体制剂稳定性考察过程是否关注液滴粒径的变化趋势。（7）应根据近年发布的ICH M7( R1) 评估和控制药物中DNA反应性( 致突变) 杂质以限制潜在致癌风险、ICHQ3C残留溶剂、ICHQ3D(R1) 元素杂质这3个指导原则的相关要求提供致突变杂质、残留溶剂、元素杂质的控制策略。
以上内容缺少某一项的研究都可能会导致后期的发补研究。
02 申报资料的前后一致性

（1）空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致，与工艺验证方案相一致，如各种仪器设备编号，型号、参数等。

（2）申报资料的不同章节、制剂检验规程、质量标准、说明书文件保持一致; 如制剂性状项说明书中描述和质量标准中描述是否一致，生产厂或生产地址、术语、缩略词等前后保持一致并于申请表、生产工艺信息表中的信息相一致。（3）P.2 、P.3处方工艺开发确定的参数与工艺验证资料是否一致。（4）稳定性研究结果数据与关键试验图谱是否一致，稳定性研究结果与结论是否一致，是否支持有效期的制定。（5）同一检测指标申报资料不同地方前后数据是否一致，是否有矛盾。
这些错误和前后不一致会让审评人员对申请人的研发水平和申报资料的质量留下不好的印象，应避免这些低级的错误。
03 申报资料的逻辑合理性

质量源于设计（QbB）和风险分析的总体思想要明确体现在申报资料中。

在P.2处方开发章节不能只是简单阐明制剂的目标产品质量概况( quality targetproduct profile，QTPP) 、关键质量属性( critical qualityattribute，CQA) 及确定的依据。申请人需参考ICH Q9 的思路，在处方工艺开发以及生产实施的不同阶段合理运用质量风险管理工具，在P.2 的相关章节中提供具体的信息和数据。如注射剂与过滤器、生产系统、包装系统相容性研究，首先要基于风险进行评估然后基于风险分析制定研究方案。
资料中缺少QTPP 和CQA 的相关分析和说明，仅基于QTPP 简单分析CQA，而未结合经验知识、处方工艺开发数据和风险评估等信息不断完善对CQA 的评估和确定。在此基础上，基于对产品、工艺的深入理解，制定合理的控制策略，以确保得到持续稳定的制剂产品。如可以阐明关键工艺参数( critical processparameter，CPP ) 、关键物料属性( critical materialattributes，CMA)与制剂QTPP 及与其相关的CQA 之间的相互关系，最终据此确定终产品的处方工艺和控制策略。
整个申报资料条理清晰，有逻辑性，真正体现质量源于设计，给审评老师留下好的印象，让审评老师相信你的产品安全、有效、质量可控。
04 申报资料的合规性

申报资料的合规性主要体现在有些应该提供的证明性文件、报告未提供，或是放错位置，或是提供的资料不正确。

（1）相关研究资料没有放在该放的位置，格式不规范。（2）原辅料的来源是否符合要求。（3）对照品（杂质）：来源，批号，纯度信息是否全面。（4）参比制剂的来源证明：进口批件和药品通关单、发票/赠送证明、说明书/标签/样品照片（5）所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿，工艺验证方案和报告。（6）验证方案、验证报告、空白的批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）共同签署。
针对如上存在的问题，建议申请人在日常工作中应注意：（1）深刻学习理解相关审批办法和指导原则的根本要求，如《化学药品注册与受理审查指南》、2016年80号通告、2016年120号通告等。不能教条地去执行指导原则而应根据药物特点，不同制剂剂型补充相应的研究。（2）与技术审评部门保持有效的沟通交流，有些研发技术要求在指导原则中并未明确规定 ，可以参照FDA、欧盟、日本相关指导原则，更重要是通过一般问题咨询，沟通交流会议与技术审评部门交流沟通，避免造成申报资料存在重大缺陷项。

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