CMA关键物料属性：控制策略与法规要求

千里宋人头

第一部分：什么是关键物料属性？

首先，明确一个核心概念：

·      物料属性：指物料（包括原料、辅料、起始物料、包装材料等）的物理、化学、生物或微生物特性（如粒度分布、晶型、水分、含量、微生物限度等）。

·      关键物料属性：指那些对药品的关键质量属性（如纯度、含量均匀度、溶出度、稳定性等）产生影响的物料属性。CMA的变化必须被控制在适当的限度、范围或分布内，以确保最终产品符合预期的质量要求。

核心逻辑：CMA → 影响生产工艺（CPP） → 影响最终产品的CQA。

第二部分：CMA的控制测量策略

对CMA的控制是一个系统的、基于风险的过程，通常包括以下层面：

1. 识别与风险评估

·      方法：通过科学知识和风险评估（通常使用质量源于设计QbD的工具，如鱼骨图、失效模式与效应分析FMEA）来识别哪些物料属性是“关键”的。

·      依据：评估该属性变化时，对生产工艺性能、中间产品/最终产品质量的影响程度。

2. 制定控制策略

一旦识别出CMA，就需要建立一套完整的控制策略，其测量和控制方法包括：

·      a. 供应商管理与审计

这是第一道防线。通过对供应商的质量体系进行审计和批准，从源头上确保物料质量的稳定性和一致性。

测量：对供应商进行质量评估，批准其作为合格供应商。

·      b. 质量标准的确立

为每个CMA制定明确、可接受的标准（如限度、范围）。

法规依据：这直接对应于药典（如ChP， USP， EP）的要求或基于工艺验证数据的内部标准。

·      c. 检验与测试

入厂检验：对每一批来料，按照既定的质量标准进行全部或部分项目的测试。这是最直接的控制测量方式。

频次/缩减检验：基于对供应商质量和物料质量的信任，可以对某些非关键项目或甚至某些CMA实施缩减检验计划，但必须有充分的数据支持和风险评估。

测量技术：使用经过验证的分析方法（如HPLC， GC， 激光粒度仪，XRD等）进行精确测量。

·      d. 实时放行检测

在某些先进的生产中，可能通过对CMA的严格控制，结合过程分析技术，替代对成品的一些CQA的测试。

·      e. 生命周期管理

持续监测CMA的数据趋势。如果发现漂移或超标，需启动偏差调查，并可能更新控制策略。

第三部分：相关法规与指南要求

以下法规和指南中虽然没有直接列出“你必须控制CMA”的清单，但它们的原则和要求共同构成了CMA控制的理论基础和法律依据。

1. ICH Q7 《原料药生产质量管理规范指南》

·      这是全球API生产的GMP标准。

·      第7章“物料管理”：要求建立物料的接收、鉴别、检验、储存和发放程序。

·      第11章“实验室控制”：要求对原料、中间体、API制定适当的质量标准，并使用经过验证的分析方法进行测试。

·      第12章“验证”：强调了工艺验证中，对输入物料（即CMA）的控制是验证成功的前提。

2. ICH Q8 (R2) 《药品研发》

·      这是QbD理念的核心指南。

·      明确提出了CMA 和CPP、CQA 的概念。

·      要求在产品开发过程中，研究物料属性对产品质量的影响，并据此确定哪些属性是关键的。

·      强调基于对产品和工艺的理解，建立控制策略，其中就包括对CMA的控制。

3. ICH Q9 《质量风险管理》

·      为如何识别CMA提供了方法论。

·      要求使用正式的风险管理流程来评估物料属性对产品质量的潜在影响，并优先将资源用于控制高风险（即关键）的属性。

4. ICH Q10 《药品质量体系》

·      强调在整个产品生命周期中应用知识管理和质量风险管理，来建立和维护控制状态。

·      要求对物料和供应商的管理成为质量体系的一部分，并持续改进。

5. 各国/地区的GMP法规

·      中国：《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及其附录。其中第一百零二条、第一百零五条、第一百一十条等明确要求对物料进行严格管理，制定质量标准，并对主要物料供应商进行质量审计。

·      美国：FDA的 21 CFR Part 211（cGMP）中 SubpartE 和 SubpartF 分别对“原辅料、包装容器和密封件的控制”以及“实验室控制”做出了详细规定。

·      欧盟：EudraLex Volume 4 GMP Guidelines， 第5章“生产”，第6章“质量控制”，以及专门的《起始物料和包装材料供应商确认和使用的指南》都对物料控制提出了详细要求。

6. 各国药典

·      ChP（中国药典）、USP（美国药典）、EP（欧洲药典）：

为许多常用辅料和原料提供了法定的检验项目、方法和标准。

这些药典标准是制定企业内控质量标准的最低基础。如果一个物料的CMA在药典中有规定，则必须符合药典要求。

总结与实例

以一个片剂的活性药物成分（API）为例：

1.    识别CMA：

晶型：可能影响溶解度和生物利用度 → 关键

粒度分布：可能影响混合均匀度和溶出行为 → 关键

有关物质/纯度：直接影响产品安全和有效性 → 关键

水分：可能影响API的稳定性和制剂工艺 → 关键

外观/颜色：可能不影响疗效，但影响患者接受度 → 通常为非关键

2.    控制测量：

供应商：审计并批准API生产商。

质量标准：制定包含以上CMA项目及其可接受标准的质量标准。

检验：每批进货都需使用XRD（晶型）、激光粒度仪（粒度）、HPLC（有关物质、含量）、卡尔费休法（水分）进行测试，并符合标准。

文件：所有检验记录、供应商审计报告、偏差调查等均需存档。

结论：
对关键物料属性的控制测量是一个基于ICH Q8/Q9/Q10质量体系、遵循各国GMP和药典要求，通过供应商管理、制定质量标准、入厂检验和持续监测等一系列活动实现的综合性控制策略。其根本目的是从源头控制药品质量，确保患者用药的安全、有效和质量可控。

lzhao5488

感谢分享，学习一下。

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好文章，逻辑清晰！

白天的星星v2r

谢谢分享学习