【原创】简析2016年一季度飞检

沁人绿茶.

简析2016年一季度飞检

一浪高过一浪的飞检，让你心惊肉跳，先是各地制定下发了药品GMP飞行检查计划、飞检检查细则，接着4月1日国家审核查验中心发布《2016年药品GMP跟踪检查任务公告》，今年国家将对216家药企进行跟踪检查。而小编今天统计的是一季度的飞检情况，216家跟踪检查情况还在路上(国家还未公布)。。。当然飞检是跟踪检查的一种形式。

小编根据国家局、各省局网站的信息统计了一季度药品飞检情况：共有14家药企被飞检光顾，收回GMP证的5家， 1家撤销其提取物使用备案，1家收回药品GMP证书并对该企业药品GMP认证不通过；1家不予下发GMP证书，1家被约谈、警告；符合要求的仅5家。

1. 因投诉举报被飞检的共有五家，广东2家。海南1家，黑龙江1家，辽宁省1家。

哈高科白天鹅药业集团有限公司、辽宁玉皇药业有限公司、海南益尔药业有限公司被收回GMP证书；

广东恒诚制药有限公司因旧厂区GMP证书已过效期，本次检查省局决定不予核发该公司新建厂区（广东省湛江经济技术开发区东海大道599号）的药品GMP证书，相关涉嫌违法违规行为由稽查部门依法查处。

深圳华药南方制药有限公司被约谈，对该公司未按照规定实施《药品生产质量管理规范》的行为予以警告，并责令企业改正。对于企业涉嫌违法组织生产的行为，移交省局稽查分局依法处理。

2.被飞检基本符合要求的5家药企：安徽宏业药业有限公司、安徽环球药业股份有限公司、安徽万森制药有限公司、安徽联谊药业股份有限公司、芜湖康奇制药有限公司

3.跟踪检查情况

云南龙海天然植物药业有限公司上述行为已严重违反《药品管理法》及药品GMP相关规定。国家食品药品监督管理总局要求云南省食品药品监督管理局收回该企业药品GMP证书（证书编号：CN20140127），责令其停止生产，并对违法生产行为调查处理。鉴于该企业质量管理体系存在明显缺陷，决定对该企业药品GMP认证不予通过（受理编号GMP150187）。

华北制药集团先泰药业有限公司、云南龙海天然植物药业有限公司、陕西医药控股集团生物制品有限公司被收回GMP证书。

哈尔滨圣泰生物制药有限公司责令其停止血栓通注射液的生产，撤销其三七总皂苷的提取物使用备案。

检查的问题：

1.数据的有效性

1.1高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；

1.2两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。（1）编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。
　　（2）篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。

1.3该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；电子实验数据也未进行备份。

1.4哈尔滨圣泰生物制药有限公司的高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码，但密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除。

1.5质量控制方面

1.5.1修改数据。Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定，其中2015年6月27-28日（工作站显示的进样时间）测定的样品检测结果合格，HPLC图谱被该批次检验记录采用，但检验记录中打印的图谱显示，对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13：59。

Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）工作站电脑的存在更改系统时间问题。例如，（1）系统时间从2015年7月17日更改为2015年7月6日，2015年7月6日对150701批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定；（2）系统时间从2015年7月13日更改为2015年6月21日，2015年6月21日对氟哌噻吨中间体进行测定；（3）系统时间从2015年7月12日更改为2015年6月27日。

“150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示，“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015年6月27日的15：31和15：35，与每针30分钟的运行时间相矛盾。

1.5.2选择使用数据。150601批次盐酸氟哌噻吨原料药在2015年6月29-30日也进行了检验，但企业未能提供该次检验的实验记录。进样序列中的图谱显示，4针供试品色谱图中氟哌噻吨杂质A的峰面积（2.916，5.153，3.566，3.447）均大于对照溶液中氟哌噻吨杂质A的峰面积（1.191），不符合质量标准要求。150601批次盐酸氟哌噻吨用于150702、150703、150704、150705、150706批次氟哌噻吨美利曲辛片的生产。

2.工艺不一致

2.1实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。

2.2该企业涉嫌未按照注册申报的工艺生产矾藤痔注射液。检查矾藤痔注射液的批生产记录(批号:20150502)，发现该企业直接从中药饮片生产企业（云南鸿翔中药科技有限公司）外购白矾粉、赤石脂粉进行投料生产，生产工艺为煮沸、冷却、离心；而矾藤痔注射液的注册申报工艺为：白矾、赤石脂分别进行前处理，粉碎成细粉后进行投料生产，生产工艺为煮沸、静置24小时、过滤。该企业未能提供矾藤痔注射液工艺验证资料；矾藤痔注射液生产配液所用的浓配罐、稀配罐也未见设备确认资料。

2.3 2012年10月15日至2014年1月18日期间，该公司涉嫌直接使用无菌原料药混合粉（氨曲南/精氨酸）生产注射用氨曲南。〔注射用氨曲南原注册申报工艺为：将氨曲南、精氨酸混合，然后进行分装；2014年3月13日，该公司已取得《药品补充申请注册批件》（批件号：2014B00392、2014B00393），注射用氨曲南生产工艺变更为直接使用无菌原料药混合粉（氨曲南/精氨酸）进行分装。〕
　　3造假：

3.1编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。
　　3.2辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。

3.3记录不真实

3.3.1批生产记录不真实

该公司旧厂区中药提取车间用于金银花露等多个品种的中药提取，批生产记录存在同一时间段使用同一设备生产不同品种的情况，如2015年1月6日8:45-18:05使用R0201A、B、C三个罐提取金银花（露）蒸馏液（1501003），1月6日11:40-12:40使用R0201A、B、C三个罐提取橘红枇杷片稠膏（1501003）。

3.3.2批检验记录不真实

金银花露气相色谱鉴别检测中，部分批次产品间存在套用检测图谱的情况（如1507922和1507924，1506921和1506922，1508902和1508908，1507916和1507917）。

蒲公英原创，转载请与作者联系。

syhorchid

飞检常态化

杨曙光

检查是越来越细了

wuhuaguo54321

意味着药企大洗牌

jacob3263313

检察官越来越懂行了，不好忽悠了

大呆子

可以很好地借鉴学习

lijianbing

努力学习，有意义借鉴一下

yangseine

能够查到更改电脑系统时间？还是询问实验员得出的结论？

yangseine

液相的审计追踪功能指的是什么？

四叶花

这数据完整性是查的越来越细了

gx真武阁

借鉴学习      

lzjxqt

检查出的问题很有代表性~

过河的小马

期待期待，自省自行

jjb2005

仪器的数据有效性检查比较坑。查的这么细，让人抓狂。

qiyl2008

质量体系升级看来是企业生存的唯一了。

hongyu

总结的很好

Shadow_Way

感谢分享啊

天上没有月亮

据说浙江马上要开始了，怕怕的

素粥一碗

象香港样，有个截止时间。国内注册申报之前的都坑爹啊，没办法做的。不改就死，改了查到就死。

明朗

数据完整性是查的越来越细，是好事，请大家严格执行，自律吧。