原创：药品研发过程的质量保证

蒲公英

作者：张云   本文来自蒲公英小一班微信群周末主题分享，加入小一班请加微信号：kingway003

        此次分享的标题为药品研发过程的质量保证，其实，是把我个人在参与一些研发工作中的心得体会和自己感觉做的不到位的地方总结出来与大家共享。工作以来，我以QC和QA的角色参与了不少研发项目，也有幸参加过药品研制现场检查、参与编制过新药注册的申报资料等。也曾与研发的同行做过较多交流，大家对在研发过程的质量保证都很挠头。因为说到底，新药的研发最终目的是要上市，上市后的管理就需要与GMP接轨，那么如果能在研发过程中多以GMP的要求去规范，则在后续的申报资料的编制，原始数据的留存，工艺规程的确立、质量标准的制定、检验方法的研究、SOP的起草等环节省很多事。

    接下来就与大家分享一下研发过程怎样做好质量保证的工作。认识比较粗浅，请大家多多包涵，多提宝贵意见。

1.物料及供应商

1.1在研发阶段，所用的物料往往量很小，小到可能是以“g”或者“ml”来计算，在某些企业就会出现，量太小而无法从供应商处正规买到，常常使用企业其他产品生产所用物料的边角料，或者使用供应商赠与的物料。不管哪种情况，都一定注意，收集供应商的相关资质证明，把研发阶段的供应商按照GMP规范要求的供应商审计来管理，并且收集所有物料来源的票据，即使是赠与的，也一定要有一个合法的来源，如赠与证明、赠与合同等。避免在注册过程中无法提供物料的来源，出现真实性的质疑。

1.2不管何种来源的物料，一旦用于研发工作，一定要向对方厂家索取COA，证明所使用的物料是对方经检验合格的。同时也要对物料的各项指标进行评估，确认其符合研发的使用要求。在研发过程中可能会出现，选择几次供应商及物料，才选到合用的物料，这个没有关系，但应该留好供应商及物料选择的相关研究资料，给出选择的依据。

1.3对主要原辅料，应进行质量研究，建立相关的检验方法，并进行入厂检验，检验合格后投入研发使用，并建立研发过程中的物料内控标准。

2.实验室及仪器设备

2.1在研发过程中使用到的特殊的实验室，应该有相应的资质证明，必要时还需要进行认证。最典型的如：动物实验室，动物房及实验室的准备及环境因素的调控。实验动物的运输、检疫、编号、分配、搬运及饲养管理；实验动物的观察记录及实验操作；动物的尸检以及组织病理学检查；濒死或已死亡动物的检查处理。上述内容均应该有详细的记录和操作流程。

2.2仪器设备

无论研制用设备还是检验用设备，均应该有独立的使用规程及使用记录。

新购入的设备，应该进行4Q确认。持续使用的设备，应定期进行再确认。日常应做好维护保养，并进行记录。

对需要进行校验的设备，应按要求由有资质的机构进行校验，并保留好校验报告。

仪器设备的使用记录往往是现场检查的必不可少的环节，因此，应做好使用记录。

在仪器设备的使用过程中，可能会出现仪器故障的情况，应对仪器故障及对使用的影响进行风险评估，并详细记录仪器故障的维修情况。维修后应重新进行确认或校验。

3.检验

3.1中间过程检验

    在研发过程中，工艺是随着研究的深入不断改进的，改进到某种程度时，会相对固定下来。这是初步的工艺已经形成，在中试和放大试验中会以此为基础进行进一步完善。但基本的工艺步骤不会再有改变，如该产品对热是否稳定，是否可以进行终端湿热灭菌，还是需要进行过滤除菌等等。

对检验方法的研究是随着工艺的研究而不断进行的，工艺的变化会导致产品中杂质的不同，可能会导致检验方法的变化。对中间过程的检验是研发阶段和上市产品生产阶段产品最大的不同，在研发阶段的工艺研究过程中，需要配合进行大量的中间过程检验，通过工艺参数的不断研究和检验结果的分析，最终确定工艺。

3.2终产品检验

    对终产品的检验则一般基于终产品的质量标准，终产品的质量标准在整个研发过程中往往是相对固定而不断微调的。相对固定是指终产品的质量标准一般基于中国药典或药监标准建立，不断微调则是在研发过程中可能需要了解终产品更多的质量情况，因此，往往会在涵盖国家标准的前提下，进行更多项目的研究。

3.3检验用试剂、标准品及对照品

   所有检验用的试剂、标准品及对照品，为了保险起见，都应该参照GMP中对质量控制的要求来管理。

    管理范围包括药品标准物质（化学对照品、生物标准品、标准试剂等）。仪器校正基准物质试验标准菌种、毒性的阳性或阴性对照物、对照供试品等等。

（1）来源的认定和记录（如选定提供单位为国家法定的工厂、企业、途径、生产单位、批号、使用方法等）。应有专门的管理制度，责成专人管理；

（2）应有量质溯源和量质传递的可靠报告和资料；

（3）具有符合要求的贮藏和保管条件。

对实验室的试剂、试液应该做到以下几点：

（1）市售试剂和实验室自行配制的溶液应分别管理；

（2）试剂试药应按标签及等级保管和使用；

（3）实验室配制的溶液，应有品名、浓度、贮存条件、配制时间、有效期等明确标示和记录。

上述所有实验室的记录均应该如实记录、妥善保存。

3.4计算机系统

    检验用的各种设备不可避免地要涉及到计算机系统的管理，作为去年12月刚刚新鲜出炉的GMP附件，计算机化系统是今年乃至近两年的热词，也是各种认证和检查中的重点。因此不得不给与更多的关注。其实也不必过于慌张，一切的概念和要求，都源于对数据完整性的要求，说到底也就是对数据真实性的要求。药监部门不可能跟踪所有的药品研发全过程，因此，才提出各种要求来检查企业的数据真实性。因此，只要真实地做了，就不怕检查。要做到的就是不改仪器设备的任何数据，不管是日期还是图谱，生成了就不能再改动。很多人会担心在研发过程出现不合格的数据怎么办，要不要偷偷删掉，在这里我想说，千万不要删，谁说研发过程不能有不合格数据，有不合格是正常的，若全都合格还要做什么研发啊。

3.5委托检验和技术服务

    在研发过程中可能出现因为硬件条件的限制，如没有某些大型仪器等，不得不将某一部分的检验项目委托出去，应签好相关的商业合同，并在签订合同前，根据GMP中对委托检验的要求，对受托方进行相应的资质检查，以及能否完成检验项目的必要的硬件条件和质量管理的现场确认。

4.原始记录管理

    原始记录的收集和整理在研发过程中是十分重要的。我的建议是专人负责该项工作，定期进行原始记录的收集和整理。或者各个模块划分责任田，专人负责，定期检查。

    对原始记录的要求应根据GMP规范中文件管理部分以及第十章质量控制部分中对文件、记录、报告的要求来进行，同时要兼顾注册管理中相关的要求，以及申报资料中相关的内容来做。比如稳定性试验，在申报资料中已有现成的多个表格，可在稳定性试验中以这些表格为基础，建立本企业自己的稳定性试验的原始记录空白表格，这样在填写申报资料时，就会非常省力。

另外想说的是任何原始记录一旦形成，不要更改，可以产生更多的记录，但不要更改已有记录，一个小小的更改，可能导致前后不一致，出现数据完整性、真实性的纰漏。

    最后，我想说，在研发过程中的任何阶段，方案都是十分重要的。任何工作都要先有充分讨论、论证，建立方案，然后按照方案实施，形成报告，记好原始记录，在这项工作进行分析总结的情况下，再循序渐进进行下一项工作，切记慌乱进行，还没有想好，就去做，做完了发现做的是无用功，产生了一大堆没用的原始记录，浪费人力物力，同时也使研发工作杂乱无章。

     总之，一个成功的研发团队，一定有一个头脑清晰、法规理解深入、与药监部门沟通良好的RA人员，同时也需要有一个GMP认识到位、整体过程把控清晰、注重文件及原始记录管控，始终考虑法规符合性的QA人员，同时，团队的每一位成员都有清晰的目标，知道自己在研制什么，要做到什么程度才能到位。这样才能在研发工作结束时，申报资料还未开始写，但实际已经胸有成竹，不出现缺、漏现场，更不出现“编”申报资料的问题。

      

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朱小美

申请加入小一班  

cnosema

谢谢分享

道路漫长黑暗

写的很好，虽然研发阶段不是GMP管理的范围，但这种主动自证能够帮助企业与检察员建立互信，也更容易满足未来的监管要求变化。

四叶花

非常认同在研发过程中的任何阶段，一个好的试验方案都是十分重要的，可以起来事半功倍的效果

syhorchid

质量保证是个系统工程

冷血无情

朱小美 发表于 2016-6-26 07:02
申请加入小一班

其实，开始我是拒绝的

ahxf001

关注巍信号，扫描下面二维码，可收到每周一次的主题分享内容订阅  “微信”改名了？

limanzhen85

谢谢分享，有所启发

周周复始

谢谢分享

sh9club

看一看，学习一下同行经验，总结的很好

lx0003

已加入小一班请加微信号：kingway003

doudou0720

深刻体会，需要研发QA的角色。

tjww

很有道理

安捷伦

不能说不是研发的质量保证，应该理解为GMP状态下的研发质量保证
但是研发的质量保证，需要考虑的问题，还有很多。
什么是研发的质量保证？
这个得分开来说
1.什么是研发？研发什么？
2.质量保证的是什么？那些是重点？哪些不是重点？
3.研发质量保证的目的到底是什么？
4.是不是什么阶段都可以进行研发的质量保证？

好好

谢谢楼主的分享，我也在做研发QA，特别头疼，不知道针对 不同的环节规范到什么程度，实验员都是没有经过GMP培训的，他们很多不理解，只讲究一个书面的合规

shixh

是否有研发系统管理文件？

杨家小米虫

目前也算是研发QA这一块，感觉很多东西不知道该怎么理，特别乱。而且论坛上关于研发方面GMP合规性讨论也很少

好好

我主要建立各部门管理文件 和SOP来规范，内容涉及人员、物料、环境、方法等

kkkkkking

从生产应用的角度，真的希望研发工作做实.做细.困难多估计些。虽然我将一些成品工艺完善了，但是我真的希望生产只管按照研发工艺做就可以了。