帕罗西汀合成新法 国内药企各种专利混战

毒手药王邓智先

浙江尖峰药业有限公司蒋晓萌等人的发明专利：“盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法”于2012年7月2日公开，专利号：CN102718756A。

    该发明涉及医药领域，尤其涉及盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法。盐酸帕罗西汀化合物具有特点的结构式；该发明采用工业化生产的氯甲酸乙酯为脱甲基试剂，该试剂稳定性好，脱甲基反应生产条件温和，总收率高(约75%)，产品符合2010版药典要求，适合工业化生产。

    海南美大制药有限公司廖爱国的发明专利：“一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法”于2011年12月21日公开，专利号：CN102285973A。

    该发明涉及一种纯度大于99.5％的具有如下结构式的盐酸帕罗西汀化合物，还涉及一种盐酸帕罗西汀化合物的制法，包括如下步骤：1.将原料盐酸帕罗西汀溶解于适量的甲醇中，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液；2.将上述盐酸帕罗西汀的甲醇溶液进行柱层析上样，收集盐酸帕罗西汀洗脱部位，减压浓缩，获得盐酸帕罗西汀甲醇溶液；3.在不高于80℃的温度下，在盐酸帕罗西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的盐酸帕罗西汀化合物。

    该发明的盐酸帕罗西汀纯度较高，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，其制法适合于工业化大生产。

    南京工业大学胡燚等人的发明专利：“一种离子液体中酶拆分制备帕罗西汀中间体的方法”于2011年2月16日公开，专利号：CN101974604A。

    该发明属于生物催化技术领域，公开了一种离子液体中酶拆分制备帕罗西汀中间体的方法。该发明以离子液体为反应介质，利用脂肪酶催化底物外消旋4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶(Ⅱ)与酰基供体的转酯化反应，制备(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶。本发明提供的制备方法反应条件温和，操作简单，转化率高，光学纯度最高可达98％，并且酶可重复利用，对环境污染小。

    (3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶是制备抗抑郁药帕罗西汀的关键中间体，该发明为帕罗西汀的制备提供了一条可行的途径。

    浙江九洲药业股份有限公司沈文和等人的发明专利：“一种离子液体中酶促选择性水解制备帕罗西汀中间体的方法”于2011年2月16日公开，专利号：CN101974579A。

    该发明一种离子液体中酶促选择性水解制备帕罗西汀中间体的方法，涉及一种基于生物酶催化制备手性药物中间体的方法，尤其是一种生物催化法制备(4R，5S)-5-甲酸乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3-羧酸(Ⅰ)的方法。所述的方法以4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸二乙酯(Ⅱ)为原料，在含有助溶剂的缓冲液体系中以生物酶为催化剂，15-60℃，摇床转速在100～250rpm条件下制备(4R，5S)-5-甲酰乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2，6-二氧哌啶-3-羧酸(Ⅰ)。

    该发明提供的制备方法反应条件温和，转化率最高可达98％，纯度最高可达96％，并且原子利用度高，符合绿色化学的要求，生产成本大大下降。式(Ⅰ)化合物可通过脱羧、还原等步骤得到帕罗西汀重要中间体(3R，4S)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶(Ⅲ)。

    北京万全阳光医学技术有限公司的焦育红等人的发明专利：“一种盐酸帕罗西汀及其中间体的制备方法”于2009年10月21日公开，专利号：CN101560207。

    该发明涉及制备抗各种抑郁症药物盐酸帕罗西汀的重要中间体，即化合物(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3′，4′-(亚甲基二氧基)苯氧基]甲基}-1-苯氧基羰基哌啶的适合工业化生产的制备方法，以及盐酸帕罗西汀适合工业化的精制方法。

巴西木

学习了，谢谢分享

807229174

路过，了解一下

工作QQ

原子利用率是何概念？求药王科普。

hehongyu

工作QQ 发表于 2015-12-1 15:39
原子利用率是何概念？求药王科普。

原子利用率就是不会掉下一些无用的基团，产生副产物。
例如TM的分子量是400，前一步的原料分子量是440，原子利用率大概就是90%；如果前一步分子量是800，那原子利用率就是50%。
我们以前一个上Br的反应，用到NBS，原子利用率就挺差的。后面改为双氧水+溴素，原子利用率就大大提高了。

Dreaming

工作QQ 发表于 2015-12-1 15:39
原子利用率是何概念？求药王科普。

绿色合成的概念，原子利用率