PAT在制药行业的应用

胜利者

作者：中国仪器仪表行业协会现场总线专业委员会技术顾问 卞正岗

作为21世纪初世界公认的重要新技术之一的PAT（过程分析技术），在我国已经得到了长足的进步。PAT是通过在线工艺分析仪器对原材料、在线物料（处于加工中材料的物料）以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，准确判定中间产品和最终产品质量状况。在线分析仪器的盛会，在我国已经举行了五次，学者、大师朱良漪老先生当初创办时，仅有150多人参加，作为学业论坛，至今能有1000多人参会，41个学生报告及几十篇推荐和交流论文，涉及行业有石化、制药、钢铁、电力、矿业，环保等众多行业，足见这项活动已经引起了业界的重视。本文将以制药行业相关内容为主进行阐述，对燃烧、安全、环保等众多行业共性的技术也将有所涉及。

AOTF-NIR光谱仪：

现代制药领域对湿度的控制手段主要为流化床技术，在流化床干燥过程中散状物料被置于孔板上，下部输送气体，使物料颗粒呈悬浮状态，犹如液体沸腾一样，使得物料颗粒与气体充分接触进行快速的热传递与水分传递。流化干燥由于具有传热效果良好，温度分布均匀，操作形式多样，物料停留时间可调，投资费用低廉和维修工作量较小等优点，得到了广泛的发展和应用。

传统的红外分光光度技术采用棱镜或光栅做色散光件，以这些色散元件为核心的红外光谱测量系统，结构复杂，设计和生产成本高，而且仅适于实验室条件下应用。济南金宏利实业有限公司董海平等人采用Luminar3075小型AOTF-NIR光谱仪（BrimroseUSA公司），用在德国Glatt流化床中，做到了实时监测干燥过程。AOTF-NIR声光可调滤光器（Acousto-optictunable filter），上世纪80年后期出现，是基于各向异性的双折射晶体声光衍射原理，利用超声波与特定的晶体作用而产生分光的光电器件。与传统的机械调谐分光元件的光谱仪器相比，以AOTF作为分光元件的光谱仪具有明显的优越性：结构简单，光学系统无移动性部件，体积小，集光能力强，波长切换快，重现性好，程序化的波长控制使得这种仪器的应用具有更大的灵活性，尤其是外部防尘和内置的温度、湿度集成控制装置，大大提高了仪器的环境适应性。呈固态集成设计产生优异的避震性能，在现场可进行在线分析，所以应用愈来愈广泛。

Luminar3075光谱仪，光谱范围1100~2150nm，采用Snap光谱采集处理软件和TheUnscramble定量分析软件，济南金宏利公司将此近红外（NIR）反射光谱法用于流化干燥制粒喷雾干燥阶段并且测定干燥终点，收集干燥不同阶段产品的近红外光谱图，结合其它过程测量技术组合建立线性校正模型。论文中介绍了实验方法，数据收集和取样及分析结果等。并建议使用通过Karl-fischer方法获得的相关数据的更大的校准集来创建一个功能更强，并能达到使用光谱数据预测Glatt流化床内的湿度值的模型。

固体水分实时监测系统
HUMY3000固体水分实时监测系统是法国Mutec(莫特)公司在线水分仪，国内主推公司为介可视公司。该产品已经成功地被应用到许多工艺过程中，具体与医药相关的有粉末颗粒各种填加补充材料等。特别适合于安装到输送机皮带、螺杆输送机、料仓、漏斗上，也可对批量生产过程进行在线温度测量。

在高频电磁波作用下，测量固体物料的相对介电常数和高频衰减，具体采用一个安装在不锈钢法兰外壳里的外置的共振器。通过共振器在测量面表面厚度100mm的圆柱形区域里形成均匀的测量场，当物料均匀的经过测量区域，含削弱此测量场的能量。这样传感器就可以给出一个信号，这个信号与物料的多少以及物料被极化程度的难易程度成一定的比例关系，从而可以得到我们所需要的水分值。它适用于测量物料表面的活性水分（附水）。测量探头传递数字信号使测量不易受干扰影响，测量距离可长达1千米，有一体式数据记录装置，可对温度和老化导致的漂移自动补偿，对于不同的产品或工艺可以存储不同参数。测量过程只需要简短、便捷的校准，就可以使测量精度高达0.1%。

固体物料中的湿度是一种对产品质量和提高生产效率有很大影响的重要参数，精确控制水分含量十分必要。

在线液体密度变送器
邯郸兆辉电子科技有限公司的“ZHDT系列在线液体密度变送器在制药行业中的应用”论文，颇有实用价值，该公司已取得7项专利。主要用于中药提取工艺中，解决了以前取样和检测等方面的困难。ZHDT系列在线液体密度测试变送器原理是采用差压式（简称差压式密度计），因其原理比较简单，摘录如下：

  根据P=F/s 得出：P=G/s=mg/s(1)
  根据ρ=m/v可推出：m=ρv从而可以得出 P=ρvg/s(2)
  根据V=sh推出：P=ρshg/s得到：P=ρgh(3)
ZHDT型密度仪杆体上有两个测压传感器，传感器的高度为固定高度。杆体插入到液体中，因为液体的密度均匀，上下两个测压膜片承受的介质环境，温度及液体的速度相同，而工作压力不同，根据公式可以直接换算输出液体密度。该公司产品7种专利结构适用不同工艺装置和人机界面要求，进行了数字化和智能化，已批量生产并投放市场。

共性技术

1.制药行业在水质和气体在线分析仪表及系统方面是有需求的。水质监测项目有常规五项参数分析仪（水温、PH、溶解氧DO、电导率、浊度），常用监测项：化学需氧量COD、高锰酸盐指数、总有机碳TOC、氨氮、总氮、总磷；其它检测项目：氟化物、氯化物、硝酸盐、亚硝酸盐、氰化物、硫酸盐、磷酸盐、活性氯、生化需氧量BOD5、石油类、酚、叶绿素、金属离子（如六价铬）等，对应除国际知名公司外，国内生产厂也有100多家可以提供服务。我国在2003年也颁布了氨氮水质自动分析仪技术要求等标准，规定了工业活水等的基于电极结合分光光度法的氨氮水质自动分析仪性能要求和性能试验方法等。

制药工业用水中，软化及除盐水处理中，有硬度在线分析仪，二氧化硅在线分析仪循环冷却水处理中有浊度、悬浮物分析仪；凝界水回用中有钠离子分析仪等。其中钠离子分析仪检测水汽联合装置化学水系统的阳床运行，克服了实验室分析不够及时的缺点，水处理质量提高，并可快速判断床层是否失效。又为了防止在蒸汽冷凝水和冷却水中渗入芳烃化合物，采用赛默飞世尔公司的AroSpector在线芳烃分析仪，使用脉冲紫外荧光分析法，为我们提供了解决方案。

我国近十年在固定污染源（气体方面）安装了1.8万套连续排放检测系统CEMS，具体标准有HJ/T75固定污染源烟气排放连续监测技术规范、HJ/T76固定污染源烟气排放连续监测系统技术要求及检测方法、HT/T212污染源在线自动监控（检测）系统传输标准，制药厂应根据这些标准，决定本企业的对策。目前我国这方面的制造商有近100家，已经形成产业，有成套工程，售后服务为运行报价护航等全生命周期的服务。

2.关于燃烧的测量和控制，这与环保和节能关系密切，这也是制药行业所必须掌握的技术。美国仕富每集团张大伟介绍一种基于厚膜（ThickFilm）技术的CO可燃气体感测器，可与氧化锆氧气感测器组合成抽取式的气体分析仪，可以用于过程控制，是一个高效、环保和相对廉价的气体解决方案，为燃烧过程的反馈控制提供了足够的灵敏度和反应时间，而且在一年以内运行中无须服务，即服务要求少，安装、调试运行维护都很方便。而且节能效果显着。另外有梅特勒-托利多公司高平的“探头式TDL氧气分析仪用于关键之处”和AMETEKProcess Instruments公司的“用于氧气浓度测量的新型工艺气体分析仪”两篇论文，均介绍了可调谐二极管激光（TDL）或称TunableDiode Laser Absorption Spactroscopy(TDLAS)可调谐二极管激光吸收分光器相关技术，TDL氧气分析仪原位且直接从气流中测量氧气，而且无需任何取样或预处理设备，具有高分辨率和精确度、响应速度快、抗交叉干扰、耐腐蚀、校准方便、维护方便、费用低等优点，大有取代取样式测量系统之趋势。

结语

总之，在线分析仪器发展很快，除去物性分析以外，大量的还是用来检定，测量物质的组成和特性的各类工业分析仪表，如电化学式分析仪、色谱仪、质谱仪及热学式分析仪、光学式分析仪、射线式分析仪、电子和离子式光学分析仪、磁学式分析仪等，这些都逐步做到除实验室仪表外，也发展了在线分析仪，为PAT技术的发展提供了更多的空间。

syhorchid

谢谢分享

yuansoul

这个需要首先工艺相对稳定，然后需要一定基础的模型数据。

胜利者

关注人太少

liuzy1974

忒贵{:soso_e121:}

预知子

谢谢分享

成豆豆、成朵朵

请问PAT在固体制剂有没有成功的案例？

张智慧szk

感谢分享，努力学习。