吹/灌/封无菌灌装工艺在制药行业的应用

囊萤映雪

吹/灌/封无菌灌装工艺在制药行业的应用

吹/灌/封无菌灌装工艺（Blow/Fill/Seal，以下简称BFS无菌灌装工艺）是目前无菌药品生产工艺中无菌保障级别高、生产效率高、生产成本低的无菌灌装工艺。由于BFS无菌灌装工艺及产品的特殊功能，决定了它将逐步取代传统的“洗、灌、封工艺”，成为无菌药品生产的必然发展趋势。

　　技术先进的BFS无菌灌装工艺

　　BFS无菌灌装工艺的出现，应以1962年德国工程师Gerhard Hansen 发明的BFS机器为标志。BFS机器可以在计算机程序控制下自动完成所有物料管线的在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP），使制瓶、灌装、封口3种工艺过程均在A级风淋室保护下的同一无菌工位完成。整个生产过程由计算机程序控制，按设定的工艺参数自动完成。工艺过程中可能出现的风险（环境、温度、压差、执行程序的完整性等因素）都由计算机控制系统全过程监控；整个生产过程中的各项参数完整地储存在机载计算机系统中，可随时查阅，但不可更改，从而最大限度地减少了人为干预。生产工艺的完整性和控制参数的重现性非常可靠，是目前无菌保障能力最强的无菌灌装工艺。

　　BFS无菌灌装工艺还有许多独有的技术、效益优势。BFS机器可以在无菌状态下自制容器，无需对容器进行清洗和灭菌，节约工艺用水和能源，有利于环保；BFS机器模块化设计，一台设备就像一个小工厂，可自动完成吹、灌、封全部工艺过程。设备占地面积小，洁净生产区域面积小，节约基础建设投资；BFS机器可根据产品和工艺需要，使用聚丙烯/聚乙烯（PP/PE）两种材料，综合生产成本低，产品附加值高。

　　BFS技术与相关法规

　　BFS无菌灌装工艺已有近50年的安全应用历史。为了更好地推广使用这项无菌灌装技术，许多国家和地区都制定了相应的法规和技术规范。中国、美国、欧盟、日本等国家和地区在GMP和药典等法规性文件中对BFS无菌灌装工艺都作了相应的规范。

　　为了鼓励药品生产企业使用BFS无菌灌装工艺生产无菌药品，提高我国无菌药品的质量和无菌药品的研发能力，我国《药品生产质量管理规范（2010）》在附录一（无菌药品）中新增了第五章《吹灌封技术》。

　　“第十七条  用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。

　　用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。”

　　上述法规明确了使用BFS技术可以生产非最终灭菌和最终灭菌两种无菌产品，同时在设备选型安装、生产环境控制、人员培训等方面作了明确的规范。

　　美国是无菌药品研发、生产大国和强国，也是BFS技术应用比较规范的国家。在国际吹/灌/封操作者协会（BFS IOA）的会员中有近半数的成员来自美国；辉瑞制药公司等制药巨头在BFS技术平台上研发出了大量的新药品。FDA和美国药典（USP）在相应的技术报告中也对BFS无菌灌装技术进行了较为系统的研究和阐述。特别是对BFS无菌灌装技术的无菌保障水平的评价和要求，客观真实地反映了BFS无菌灌装技术的无菌保障能力和产品的安全性。

　　USP（1116）《洁净室和其他受控环境的微生物学评价》（目前出现的先进无菌操作综述）中对BFS无菌灌装技术先进性和安全性作出了科学的评价：“吹瓶-灌装-封口三合一技术把容器的成型、溶液的灌装、容器的封口在同一台设备上完成。从容器成型到封口过程，不间断工作，极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果。这种技术已经使用了大约30年，已经证明污染率在0.1%以下。通过总结和分析介质灌装的数据，印证了吹瓶-灌装-封口三合一系统的污染率可以达到0.001%。”

　　欧洲是BFS技术的发源地，BFS无菌灌装工艺在欧洲应用的领域也比较广泛，产品涉及到医药、食品、化妆品、护理用品、医疗器械等领域。欧盟药品管理部门对BFS无菌灌装工艺有比较系统的法规和技术要求。与BFS无菌灌装工艺相配套的指导性技术文件也比较多，如《EMEA直接接触塑料包装材料指导原则》、《溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树》、《药品生产中计算机处理系统的验证指南》等。

　　综合各国有关BFS技术的法规，可以基本明确BFS无菌灌装工艺的法规内涵：

　　1.BFS无菌灌装工艺的整个生产过程由一台设备自动完成，吹/灌/封工艺过程在A级风淋保护下的同一工位完成。

　　2.BFS无菌灌装工艺可以生产非最终灭菌和最终灭菌两种无菌产品。生产非最终灭菌产品的设备应安装在C级环境中的A级层流下，人员按A/B级要求更衣，环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，环境中的微生物应当达到标准；生产最终灭菌产品时设备应安装在D级环境中的A级层流下，对环境中的微粒和微生物没有具体要求。

　　3.BFS无菌灌装工艺符合各国无菌药品生产的法规要求。近50年的应用史验证了BFS工艺是一种技术成熟、无菌保障能力强、应用范围广的无菌灌装工艺。

　　在制药行业的应用

　　《药品生产质量管理规范（2010）》在附录一（无菌药品）中第二章《原则》：

　　“第三条  无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。”

　　上述条款足以说明无菌药品生产技术是要求最严格、风险最大的制药技术。“微生物、各种微粒和热原的污染”，因设备和工艺等原因在无菌药品生产中一直是控制的难点。因此，无菌药品生产企业历来就是药监部门监管的重点。消除无菌药品中的“微生物、各种微粒和热原的污染”也是目前实施《药品生产质量管理规范（2010）》的重点和难点。

　　目前我国药品生产企业生产无菌药品基本以最终灭菌工艺为主，因设备、系统不能实现在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP），微生物无法得到有效的控制，依赖最终灭菌也会存在产品中热源超标的风险。容器以玻璃容器为主，特别是小容量注射剂基本都使用玻璃安瓿。玻璃容器在运输、生产、使用、储存过程中都会产生不溶性微粒，产品很难达到“最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染”的要求。

　　用BFS无菌灌装工艺生产无菌药品可以最大限度地降低产品中微生物、不溶性微粒和热源的污染。BFS机器可在计算机程序控制下自动完成CIP/SIP，结果安全可靠，设备“黑白分区”安装，生产期间灌装间可实现无人员操作，整个工艺过程的无菌保障能力极强。因产品实现了无菌灌装、正常情况不需高温灭菌、不会产生“新物质”，产品质量稳定、内在品质高。塑性材料在生产和使用中不会产生“不溶性微粒”，容器“鲁尔口”对接，取药时外界空气不会进入容器内，产品实现了无菌生产、无菌使用，是真正的无菌药品。

　　用BFS工艺生产无菌药品，可选择最终灭菌和非最终灭菌两种工艺过程。

　　1.最终灭菌工艺：对生产环境（D级，不要求在线检测）无菌保障措施要求相对非最终灭菌工艺较宽松（不强制要求进行培养基模拟灌装试验）。BFS设备的CIP/SIP功能加上产品灌装后进行最终灭菌，可以得到较好的无菌保障水平（SAL)，塑性容器基本不产生不溶性微粒。但采用最终灭菌工艺容器要使用耐热的PP材料。PP材料虽可获得较高的透光率，但因PP材料含有添加剂，有的药品在高温灭菌时会同容器出现“相容性”问题。PP材料在容器制作过程中需要较高的温度和较大的合模力，对设备有特殊的要求，生产过程中工艺参数控制有一定的难度。

　　2.非最终灭菌工艺：即在整个工艺过程中均采用无菌工艺。非最终灭菌工艺可以充分发挥BFS无菌灌装工艺的优势，但在整个工艺过程中对无菌保障能力要求较严格。原辅料要符合无菌原料要求生产环境最低要达到C级要求，生产期间微生物和尘埃粒子要在线检测。称量、配制系统和整个工艺过程都要符合无菌工艺要求，生产工艺和操作人员要通过培养基模拟灌装验证。正常情况下产品不需要高温灭菌,容器可以采用符合欧洲药典要求，不含任何添加剂的PE材料(如PE3020D)，可以同大多数药品保持良好的“相容性”。产品也不会因高温产生“新物质”，产品质量稳定，特别适合热敏性药物、生化药、疫苗等无菌药品的生产。

　　3.BFS无菌灌装工艺的应用范围非常广泛，只要产品具有一定的流动性（可以通过0.2微米的除菌过滤器），能通过同塑包材的相容性试验，都可以采用BFS无菌灌装工艺进行无菌灌装。目前BFS无菌灌装工艺主要用于大小容量注射剂、眼科治疗与护理制剂、呼吸科制剂、生物制品、疫苗、保健化妆品及其他复杂制剂的无菌生产。

　　国产BFS无菌灌装设备

　　目前，国内已有能生产BFS生产线全套设备的企业，其凭借雄厚的技术实力和先进的加工手段，可以根据用户的不同需要，提供BFS无菌生产线的全套设备。国产BFS无菌灌装生产线主要设备包括：可实现CIP/SIP的无菌配制系统、BFS无菌灌装设备及产品灌装后处理设备三部分。比如，湖南千山药机生产的无菌配制系统可实现CIP/SIP，温度、时间、pH值、计量等均可实现在线监控。科学合理的管线、阀门组合技术，可使溶液在系统内的无菌状态下保留较长时间。BFS无菌灌装设备，可在计算机系统控制下自动完成CIP/SIP和整个生产过程。模具的组合化、个性化设计，可最大限度地满足用户在产品规格和包装形式上的不同需求。设备提供的强大合模力及产品二次冷却装置可以满足不同产品、不同塑材的加工需要。国产BFS生产线合理的价格、完善的售后服务及快捷的配件供应，可解除用户在生产过程中的后顾之忧，降低设备维护成本。

　　现在，国内外已有近20家药品生产企业选择了我国生产的BFS设备，产品覆盖大小容量注射剂、滴眼液、无菌护理产品等剂型。为了加速推广BFS无菌灌装技术，提高我国无菌药品质量，国内的BFS生产企业正加快BFS项目的“交钥匙”工程建设，目前已在国内外承建了数条BFS无菌灌装生产线的“交钥匙”工程。其中，国内第一条非最终灭菌小容量塑料安瓿生产线的交钥匙工程已在近期通过了我国GMP认证。

　　先进的技术、样板工程的示范、专业工程/工艺技术人员参与的工艺流程设计和员工培训，可以帮助用户最大限度地减少投资风险，快速取得投资回报。

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