【分享】新药传奇故事汇集

清歌一曲月如霜

为了帮助大家更多了解新药研发的艰辛历程和风险,特意收集整理了一些网上作品.供大家学习参考.希望同行们对新药创新研发有兴趣,未来有自己的成果和重大突破.



由“格列卫—一个转化医学的世纪典范”的前世今生说开去

转载于作者个人博客 科学网刘乔飞北京协和医院基本外科



前言

格列卫，是诺华制药公司（Novartis）研发的一种针对酪氨酸激酶BCR-ABL的分子靶向药物，现作为费城染色体 （Philadelphia chromosome）阳性的慢性粒细胞白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)的一线用药，有效率高达95%，且用于治疗胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stroma tumor, GIST）也取得了确切疗效。格列卫是“甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesilate）”在中国大陆的商品音译名，其在欧、澳及南美洲被称为“Glivec”，在美国则被称为“Gleevec”。格列卫在治疗CML与GIST上的巨大成功，引起了医学界和科学界的极大关注，2011年汤母森的诺贝尔奖得主预测更是将格列卫排在生理学奖及医学奖榜首。然而，很少有人知道，从1960年格列卫的作用靶点“费城染色体”的发现算起，直到2001年5月及2002年2月美国FDA分别批准格列卫应用于CML及GIST的治疗，时间跨越了约半个世纪，且是为数不多的仅通过了I期临床，就以“绿色通道”形式直接获批的临床一线新药。更少有人知道在格列卫的孕育过程中，直接或间接造就了两项“世界第一”（首次发现肿瘤细胞中的染色体变异；首次发现染色体易位现象），5位美国科学院院士，5位Lasker临床医学研究奖得主（美国的诺贝尔奖）以及1位美国国家自然科学奖得主（类似我国的最高科学技术奖）。而格列卫本身凝聚着多个国家几代肿瘤学家、药学家、临床医学家的共同智慧，更是基础研究所、药物研发公司、临床医疗中心密切合作造就的转化医学的世纪经典。

1. 费城染色体的庐山真面目



上世纪50、60年代，当时“病毒是引起肿瘤的主要原因”的观点炙手可热，更是被主流学术界所认可，而这时宾西法利亚大学肿瘤研究所的Nowell和Hungerford正在做一项被认为“离经叛道”的事情，他们正试图寻找肿瘤细胞中遗传物质的改变。1956年， Nowell在研究CML细胞过程中发现肿瘤细胞染色体数目多于正常组织，但由于他本人非遗传学科班出生，于是他找到了另一位研究染色体的同事Hungerford来共同研究这一现象。1960年，他们证实在CML肿瘤细胞内存在一条小染色体，而为了纪念他们工作所在的城市，把这条小染色体命名为费城染色体，发表在《Science》[1]。（注：当时他们认为费城染色体为一条额外的小染色体，后来证实其并非额外的染色体。实际上直到他们发表论文3年后，人类的染色体准确数目才被确定为46条，所以他们的实验结果也不能算是真正的错误。该篇论文也是世界上首次报道肿瘤与染色体变异存在关系的文章。该篇论文在1985年就被引用了超过510次，被ISI评为周经典论文（This week’s citation classic）。2001年该论文还被Nature 评为1889-2001年的里程碑式论文之一，目前为止被引用1807次。）他们的发现得到了多数人的认可，但其他科学家还是认为费城染色体只是肿瘤导致的结果而不是引起肿瘤的原因。由于费城染色体的本质不清，导致在相当长的一段时间内，费城染色体的研究裹足不前。直到13年后，芝加哥大学的Rowley等利用喹吖因荧光以及GIEMSA染色技术发现22号染色体的缺失的长度刚好等于9号染色体多出来的长度，于是她认为费城染色体是22号染色体长臂一部分与9号染色体长臂一分部易位的结果，该篇论文已通讯的形式发表在《Nature》[2]。（注：被引用1973次，为首次报道染色体易位现象）人们虽然明白了费城染色体为染色体易位所致，但尚不清楚其具体功能，仍然怀疑其是不是直接导致CML的原因。直到上世纪80年代，随着癌基因研究的兴起，新西兰科学家Annelies等发现人与小鼠白血病病毒的一段同源基因序列（C-ABL）从9号染色体易位到了22号染色体长臂上，这一结论表明C-ABL的易位导致了CML。1982年这篇论文同样以通讯的形式发表在《Nature》[3]。（注：被引用936次）。而后的研究表明费城染色体为9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因ABL和22号染色体(22q11)上的BCR(染色体易断裂区)基因重新组合成融合基因后,使酪氨酸激酶活性持续升高，从而导致了CML，论文于1984年发表在《cell》[4]。（注：被引用1147次）从1960年，Nowell发现费城染色体，到1973年Rowley明确费城染色体为染色体易位所致，最后到1982年Annelies发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活，最终导致了CML的发生，共经历了22年。这一曲折的过程中，Nowell首次发现肿瘤与染色体变异直接相关，Rowley首次发现染色体易位现象。这样的成果，让Nowell与Rowley蜚声国际学术界。1976年、1984年Nowell和Rowley分别被推选为美国科学院院士。1998年，他们与“二次打击“学说的提出者Knudson一同获得了享有美国诺贝尔奖之称的Lasker 临床医学研究奖，且Rowley在同一年被美国总统授予国家科学奖（类似我国的最高科学技术奖），2009年被授予总统自由勋章（Presidential Metal of Freedom）（美国民众的最高荣誉）。至此，费城染色体导致CML的作用机制已经阐明，而有两位两位极富远见的年轻人，有着更大的梦想，那就是针对费城染色体融合基因BCR-ABL设计靶向药物，从而特异性的杀灭肿瘤细胞。

2. 从STI-571到Sunitinib

1984年，也就是发现BCR-ABL融合基因的同一年，年仅29岁的Druker在完成肿瘤科住院医师培训后感受到了传统化疗的局限性，随着生物化学、分子生物学和基因组学的兴起，他预感到新的肿瘤治疗模式即将诞生，于是怀揣着致力于开发靶向杀灭肿瘤细胞治疗药物的梦想来到了哈佛医学院的Dana-Farber 肿瘤研究所。（注：1988年后，Druker到了俄勒冈健康与科学大学肿瘤研究所，参见2009年纽约时报对Druker的采访）然而，直到1988年，Druker的研究工作未取得实质性的进展。然而就在此时，峰回路转，Ciba-Geigy制药公司的英国籍研究员Lydon在与Druker的一次交谈中谈到想致力于研发针对肿瘤细胞特异性酶杀灭肿瘤细胞的药物，而Druker向Lydon建议CML的BCR-ABL是最佳选择。于是一个研究型临床肿瘤医生与一个药物学家的合作就此展开了。后来的几年中，Lydon通过高通量的药物设计筛选方法选出了一系列的化合物，然后寄给Druker进行测试。在这一系列的化合物中，Druker发现一个名为STI-571的2-苯胺基嘧啶衍生物在体内和体外均可以明显表达抑制表达BCR-ABL的细胞。STI-571（最开始被称为CGP 57148B）可抑制92-98%的来源于CML患者的肿瘤细胞在体外形成集落，然而对正常细胞影响极小。完成了细胞学试验后，他们进一步完成了动物的体内试验，其安全性和有效性均得到了证实[5-10]。于是1995年，STI-571作为最佳备选药物准备进入I期临床试验。然而，1996年，风云突变，汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy）和山德士公司（Sandoz）宣布合并，成立诺华公司（Novartis），再加上绝大多数人认为STI-571在抑制BCR-ABL的同时会抑制其他生理性酪氨酸激酶，从而产生严重毒副作用，STI-571面临被停止试验的命运。最终在Druker的游说下，诺华的高层同意进行I期临床试验。1998年，纪念斯隆-凯特林癌症中心的Sawyers和安德森癌症中心 MosTalpaz与Druker一起指导了STI-571的I期临床试验。该试验共纳入83例干扰素治疗失败的CML患者，结果表明其具有强大的抗CML作用，且绝大数患者对STI-571耐受良好，发表在2001年的《NEJM》[11]。（注：被引用3163次）同年，当时洛克菲勒大学的生物物理学家Kuriyan也阐明了STI571抑制BCR-ABL的生物物理机制，发表在当年的《Science》和次年的《Cancer Research》上[12,13]。（注：分别被引用了1193次和569次）鉴于STI-571的确切疗效，美国FDA罕见的在STI-571还没有进行III期临床的情况下就于2001年5月批准了STI-571用于CML的一线治疗（注册商品名为“Gleevec”，中译名“格列卫”，专利权为诺华公司所有）。而直到2002年，由Sawyers和Druker引导的STI-57对急变期CML的II期临床试验才完成，论文发表在《BLOOD》[14]。（注：引用901次）随后，Druker又领导了对GLEEVEC用于CML治疗的5年随访，结果表明其疗效远好于干扰素+阿糖胞苷的传统方案，发表在2006年的《NEJM》[15]。（注：被引用902次，Sawyers与Talpaz未署名）。至此，经过高通量筛选得到的STI-571再经历了细胞学实验、动物实验和I期临床后，以“绿色通道”的形式，获得了FDA的批准，快速直接用于CML的一线治疗，同时其生物物理作用机制也得到了阐明。在这一过程中，诺华公司的研究员Lydon从Dana-Farber 肿瘤研究所的Druker那里得到灵感，并最终合作成功合成了STI-571，而Druker负责STI-571的实验室研究、制定及协作临床研究方案，而纪念斯隆-凯特林癌症中心的Sawyers和安德森癌症中心Talpaz则是STI-571 I期临床试验的实际策划者和最主要执行者，在STI571已经取得临床成功的同时，洛克菲勒大学的生物物理学家Kuriyan完成了其生物物理学作用机制的阐释。

然而，就在格列卫用于一线治疗CML取得巨大成功的同时，肿瘤细胞耐药性的产生引起了人们极大的关注。而Sawyers的最主要贡献则正是阐明了CML肿瘤细胞耐药的机制并成功的设计并验证了针对耐药CML病人的STI-571同类的二线用药-“Dasatinib”（Sprycel)。Sawyers发现格列卫治疗CML的过程中，BCR-ABL自身发生了基因位点的突变，突变后的BCR-ABL空间构象发生改变，从而导致格列卫无法与之结合，相关论文发表在2001年的《Science》和2002年的《Cancer Cell》[16，17]。（注：分别被引用1948次和968次）。随后，Sawyers开始与百时美施贵宝制药公司（Bristol-Myers Squibb Company）合作致力于研发新的格列卫类似物，使得其可以同时作用于突变和未突变的BCR-ABL。（注：笔者认为Sawyers不仅是一个杰出的科学家、医学家，更是一个极富经济头脑的商人。诺华公司当时已经拿到了格列卫的专利权，所以他选择与另一家制药巨头百时美施贵宝合作，一旦研发成功，凭借百时美施贵宝的强大实力，在有可能的专利权争端问题上获得更多利益）终于在2004年，他们得到了一个最佳备选小分子药物，最开始被称为BMS-354825 ，该药物的细胞学及动物学实验结果发表在当年的《science》[18]。（注：被引用1092次）2年后，BMS-354825的I期临床试验取得巨大成功，其对格列卫耐药或不能耐受的费城染色体阳性的CML患者的安全性和有效性得到充分的证实，结果发表在同年的《NEJM》[19]。（注：引用867次）与格列卫一样，I期临床试验的同一年，FDA就批准了BMS-354825 作为格列卫治疗失败的费城染色体阳性的CML的二线用药。（注：BMS-354825注册商品名为“Dasatinib”（Sprycel），中译名为“达沙替尼”（扑瑞赛），该名字是为了纪念参与研制的百时美施贵宝制药公司的化学家Jagabandhu Das，笔者认为这也是百时美施贵宝制药公司的聪明之处，如果以百时美施贵宝制药公司自己研发人员的名字命名新药，专利权也就不言而喻了。而在Dasatinib 的I期临床的那篇论文中，与诺华制药公司关系紧密的Druker并未署名，这也提示了一些微妙的变化）。 Kuriyan、Druker与Sawyers分别于2001年，2007年和2010年当选美国科学院院士；Druker、 Lydon 与Sawyer获得了2009年美国lasker 临床医学研究奖，2011年的汤母路透的引文诺贝尔奖得主预测更将他们列为生理学奖及医学奖的最热门人选。格列卫和扑瑞赛在为CML患者带来奇迹的同时，造就了一批学术巨擘，也分别为诺华制药公司和百时美施贵宝制药公司带来了每年上亿美元的收入。 2.2 STI-571与GIST 在STI-571进行I期临床试验的同时，Druker和 Lydon领导的研究小组发现STI-571不仅可以抑制BCR-ABL的活性，而且对c-KIT和血小板源性生长因子受体（ platelet derived growth factor receptor，PDGFR）的酪氨酸激酶活性也具有明显的抑制作用，分别发表在2000年的《Blood》和《JPET》[20,21]。（注：分别被引用771次和969次）。胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，最多见于胃，目前认为来源于胃肠道Cajal间质细胞，80～100%的GIST弥漫性表达CD117（c-KIT），60～80%的GIST弥漫阳性表达CD34。由于c-KIT在GIST中强表达，人们很快意识到STI-571很有可能对GIST有良好的疗效。2001年，芬兰赫尔辛基大学中心医院的Joensuu报道了世界上首例GIST转移瘤患者在接受了STI-571治疗后获得快速缓解的案例，论文发表在《NEJM》[22]，（注：被引用1462次）随后2002年8月，Joensuu又在《NEJM》[23]发表了一项纳入147例不可切除或转移GIST患者的随机、多中心、前瞻性研究，结果表明绝大多数接受STI-571治疗的患者获得了不同程度的缓解，而在该项研究正式发表前6个月，美国FDA就已经授权STI-571作为不可切除或转移GIST的一线用药。（注：被引用2356次）随后，俄勒冈健康与科学大学肿瘤研究所Heinrich 对GIST的C-KIT以及PDGFR-A的基因突变与imatinib的疗效进行了深入研究，论文分别发表在2003年的《Science》和《JCO》，产生深远影响，均为该领域的经典论文[24,25]。（注：分别被引用1179次和1158次）。同样，格列卫面临着GIST耐药的问题，而多次参与格列卫治疗GIST临床研究的哈佛医学院Dana-Farber肿瘤研究所的Demetri模仿了前辈Sawyers的作为，与另一家制药公司-辉瑞制药合作，完成了多种酪氨酸激酶的抑制剂Sunitinib（最开始被称为 SU11248）针对不可切除或转移对格列卫耐药的GIST的III期临床试验，取得了巨大成功[26]，这也直接推动FDA于2006年批准Sunitinib作为不可切除或转移对格列卫耐药的GIST的二线用药，同时也被批准可作为转移肾癌的一线用药。（注：“Sunitinib”，注册商品名为“Sutent”，专利权归辉瑞制药公司所用，中译名“舒尼替尼/索坦”）。（注：被引用805次）2008年12，美国FDA批准格列卫用于GIST手术切除后的辅助治疗，而格列卫作为GIST手术切除后的辅助治疗的III临床试验在2009年才正式发表[27]。（注：被引用168次）

总结

从1960年“费城染色体”发现，到2008年FDA批准“格列卫”用于GIST手术切除后的辅助治疗，经历约半个世纪。格列卫的这半个世纪大概可以分为三个阶段：第一阶段：. 发现BCR-ABL：1960年Nowell发现费城染色体；1973年Rowley确定费城染色体为9号染色体与22号染色体的易位；1982年Annelies证实易位产生的BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。第二阶段：STI-571的成功，包括4个标志性事件：1.1994年，LYDON与Druker合成STI-571；2.1994-1998年，临床前期实验取得巨大成功；3.2001年，I期临床取得巨大成功，获得FDA批准作为治疗CML和不可切除或转移GIST的一线药物；4.2001年-2002年，Kuriyan阐明STI-571与BCR-ABL作用的生物物理机制。第三阶段：拓展阶段：1. Sawyers阐明CML肿瘤细胞耐药的分子机制，并联合百时美施贵宝制药公司成功合成Dasatinib；2. Dasatinib 的I期临床试验取得巨大成功，同年获得FDA批准作为格列卫耐药的 CML的二线用药；3. Demetri领导完成辉瑞制药公司Sunitinib治疗格列卫耐药的不可切除或转移GIST临床试验，取得巨大成功，2006年获得FDA批准作为二线用药；4. 2008年，FDA批准格列卫用于GIST手术切除后的辅助治疗。（图一）

我们看到了在这一波澜壮阔的半个世纪中一个实验室发现如何随着科学技术的发展一步一步走出实验室，在科研院所、药物研发公司与大型临床医疗中心的协作下，最后创造了无数的生命奇迹，造就了一大批学术巨擘，创造了每年数十亿美元的经济价值。随着上世纪80年代开始，分子生物学、遗传学、生物物理学等基础学科的迅猛发展，以及我国对基础研究持续多年的巨大投入，已产生了一批极富潜力的重大疾病的预防、治疗靶点，而这些潜在的新“费城染色体”如何再次走出实验室，成功走向临床，再次创造生命的奇迹，造就我国新一代学术巨匠、发展具有我国自主知识产权的新药，创造更大的经济社会效益，成为我国医学科学事业厄待解决的难题。

参考文献

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图一 格列卫孕育过程的大记事图

成文于北京协和医院乳腺外科夜晚值班（2011年11月）

注：资料主要来源于互联网，错误及不当之处请谅解

引用次数为GOOLE索引提供（包括非SCI引用）

本次纯属读书感想，无任何商业意图

清歌一曲月如霜

格列卫传奇

译者：Lineker
发布：2013-07-23 10:09:15挑错 | 查看译者版本 | 收藏本文

“以正确的药物来匹配患者，使他们的境况得以迅速改善，我们已经看到了希望的开端，”布莱恩·德鲁克博士说。摄影/ Robbie McClaran

在开讲这则故事以前，不如先看看拉多娜·洛波莎（LaDonna Lopossa）女士的这张照片。照片上的她笑靥如花，在草地上摆出了一个类似贝蒂·葛莱宝（Betty Grable）的迷人姿态，而身下的那一见方土地便是属于她的墓地。拍照是她丈夫出的主意——在共同走过的二十年岁月中，丈夫乔治，诨号老不正经先生，总是抓住机会就耍宝——不过，半裸造型倒是拉多娜自己提出的想法。

“好了，”乔治说，“现在脱下你的衬衣。”

“乔治！”

随着咔哒一声，镜头定格。



2000年5月的一个晴日里，这位六十岁的老妇人在华盛顿温洛克（Winlock）拍下了这张略带傻气的照片。虽然只是一张快照，但它却代表了某种未来愿景的缩影，在这样的未来里，科学已经解决了癌魔这个可怕的难题。这就是拉多娜和乔治面对致命病魔的方式，他们不仅潇洒地吹着口哨穿过墓地，而且还在这块未来的葬身之所中嬉笑着，打闹着。

而就在三个月之前，躺在奥林匹亚一家医院病床上的拉多娜还打算拉开窗帘，一了百了。令她割舍不下的东西有很多：四位已经长大成人的子女、一群活泼可爱的孙辈们、教会的朋友以及一段幸福的婚姻。（其实，就在她躺在病床上的时候，乔治还大声地告诉护士，说自己准备去酒吧泡泡，看能不能再找个老婆。对此，拉多娜一点也不介怀，因为她知道，乔治这样开玩笑是为了让自己放松下来。）但她还是决意要把这一切抛在身后，因为病魔产生的疼痛太难熬了。

她的脾脏，这个盘踞在左肋底部比桃子大不了多少的器官，已经被白细胞撑得如同甜瓜一般大小。她几乎寸步难行，皮肤苍白得可怕，血液中的红细胞已经匮乏到了危险的地步，呼吸简直成了拖累，而且还经常性的呕吐。骨头缝里针扎一般地剧痛，那是骨髓正在疯狂地制造着白细胞，即所谓的白血球。三天两头的发烧，发冷，说不清道不明的透心寒，裹着毯子还跟掉到冰窟里差不多。

年龄和病情发展的程度让拉多娜无法承受骨髓移植，她罹患的是一种被称为慢性粒细胞白血病（CML）的血液癌症，而骨髓移植则是一种极其痛苦且风险程度极高的血癌治疗手段。拉多娜已经尝试了其他的标准疗法，即定期注射强力的复合干扰素，但药效加重了她的恶心、发热和骨骼疼痛，这些副作用让她不顾一切地放弃了药物治疗。如果对抗白血病的手段用尽，医生们最后就只能求助于盐酸二氢吗啡酮了，这种麻醉镇痛剂是吗啡的一种衍生物。它具有镇定和舒缓疼痛的作用，当然，对于拉多娜这样的病人来说，它也意味着放弃。

乔治已经把拉多娜名下的大部分财产都捐赠出去了，只留下了一辆U-Haul卡车，准备用来将自己的东西搬到南加州去，他会在那里和一个儿子共同生活在一起。连葬礼上的音乐都选好了，其中的一首《因为我得到了很多》（Because I Have Been Given Much）是由孙辈们一起演唱的。当院方建议将拉多娜转入一所临终关怀医院时，乔治把妻子带回了家，并遵从医生的建议，将孩子们召集起来；特里、达伦和斯蒂芬从洛杉矶飞了回来，凯莉也从位于温洛克的家中驱车赶来。孩子们一个接一个地来到卧室，坐在拉多娜的床沿，和她道别。



慢性粒细胞白血病是四种主要的成人白血病类型之一，但较为罕见，在美国，每年发病的人数约为五千人。一般来说，这种疾病是致命的，大多数病人会在确诊之后的五年内死亡。在发病的第一个阶段，通常正常白血球会悄无声息地出现激增，持续数月乃至数年时间；血常规检测的结果通常会给病人发出健康警告。如果病情继续不受控制地发展，白血球就会变得越来越畸形，且不断从骨髓中被称之为骨髓细胞的特殊干细胞中涌出来；这些白血球会使毛细血管发生爆裂，并通过挤压出携氧的红血球来侵占人体器官，使组织发生窒息。医学专家表示，这种疾病的病程很好预测，不过，其发展的规律性也为科学家们提供了机遇，通过严密监控推动慢性粒细胞白血病病情发展的分子机制，他们能够更全面地了解这种癌症。

1999年12月初的某一天，乔治开车来奥林匹亚医院探望拉多娜。他把车停在一家西夫韦超市边上，顺手买了一张报纸。这位老不正经先生是位读书狂，曾经还和拉多娜短暂经营过一家书店。在医院的病房里，他就展开了如饥似渴地阅读。碰巧，一则关于试验性白血病疗法的新闻登上了报纸的头条。“白血病治疗药物带来希望的曙光，”来自美联社的这则新闻这样报道说，慢性粒细胞白血病患者“在接受治疗一个月后，其血细胞计数就恢复正常。”当时，这项研究正在波特兰的俄勒冈卫生科学大学（OHSU）展开。



草草读完之后，乔治急匆匆地走出了病房，想找拉多娜的肿瘤医师商量商量。

以干预为目标

一条陡峭蜿蜒栽满行道树的道路通往主校区，这里位于一百七十多米的马奎阿姆山（Marquam Hill）的峰顶附近，一到雾天，校园就如同童话世界中的城堡一般，漂浮在城市之上。通过空中缆车也可以去往OHSU的校园：两辆锃亮的瑞士造钢制敞车沿着五号州际公路上空的钢索呼啸而驰，在威拉米特河（Willamette River）和一家医院的站台之间来来回回地载着客人，站台太过靠近一处悬崖的边缘，险得会让刚下车的心脏病人有些受不了。



布莱恩·德鲁克（Brian Druker）1993年来到OHSU，而缆车的修建以及毗邻通道里名人堂壁画中出现他的照片，那都是若干年以后的事情了。当时三十八岁的德鲁克身形瘦高，脚步轻快，就如同一只灵缇犬那般灵动，而且言谈之中尽显温和，来OHSU之前他已经在波士顿的达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）工作了九年时间，该研究所隶属于哈佛医学院。“当时我把癌症看成是易于处理的医学问题，”回忆起当年自己从加州大学圣迭戈分校医学院毕业时所选择的研究道路，德鲁克这样说道。“人们已经开始掌握了某些关于癌症的线索，我觉得，癌症在我的有生之年就会向科学和发现屈服。”

在达纳-法伯癌症研究所，德鲁克被分配到了一个专门研究正常人类细胞如何产生失控增殖即恶性肿瘤过程的实验室。除此之外，这个实验室还把研究重点放在酶上，酶是一类能够通过裂解（例如内源消化酶类有助于消化食物）或连接（例如毛囊酶类会构建柔滑的角蛋白纤维）来改变其他分子的蛋白质。酶也会参与级联反应，即一种酶激活另一种酶，以此类推，最后直至某些复杂的细胞功能得以实现；因此，细胞可以通过启动单一反应来控制生长或分裂过程，就像推倒第一块多米诺骨牌。在实验室主管托马斯·罗伯斯（Thomas Roberts）的指导下，德鲁克掌握了很多在组织样本中追踪和测量酶的技术，并最终发现了一种与慢性粒细胞白血病有关的酶类。



为什么这种特殊的酶是慢性粒细胞白血病形成的关键？在解决这个问题细节部分的过程中，来自世界各地的数百位科学家参与其中——此项研究成果足以拿下好几个诺贝尔奖——但以下发现基本上是德鲁克最初的成果：

首先，所有慢性粒细胞白血病患者的白血球中都存在这种变异酶。

其次，这种酶本身是被称为BCR-ABL的畸形基因的产物，它在单一髓样干细胞分裂期间形成，进而被输送至无数子代细胞中：两条染色体即存储DNA的纺锤形结构的末端发生了位置交换，导致BCR和ABL这两条原本分离的基因产生了融合。早在1960年，宾州大学的科学家们就发现了特殊染色体上突变而成的新BCR-ABL基因。通过显微镜就能观察到的这种“费城染色体（Philadelphia chromosome）”就是慢性粒细胞白血病的主要标志。



再者，BCR-ABL酶是一种正常酶类的“邪恶孪生兄弟”，后者帮助控制白血球的产生。就如同开关被卡在了“开”的位置上，这种突变刺激了白血球的野蛮增殖，最后导致产生白血病。



正如研究者所说的那样，即便你不是一位毕业于哈佛大学的专业医生，你也一定会想到，导致致命白血病产生的这种单酶肯定是一个吸引人的干预目标。的确，之后科学家们便开始寻找或发明能够阻断BCR-ABL酶发挥作用的化合物。

德鲁克和他在波士顿的同事，利用专门设计的抗体，开发出了一种测定BCR-ABL酶酶活的新方法，这种方法堪称是评估慢性粒细胞白血病潜在疗法的无价工具。身处一群牛仔休闲打扮的博士之中，依然系着领带的德鲁克显得颇为显眼。他必须同其他研究中心的竞争者展开竞争，率先找到这样一种药物：它可以通过使关键酶失活来抑制癌症，以及让剩下的健康组织得以幸存下来。传统意义上的癌症治疗是通过强力药物对机体事实地毯式轰炸，健康细胞和癌细胞一起杀灭——即医生口中所谓的“细胞毒药物治疗”。而另一类靶向疗法则会针对性地打击癌症，且不会产生较强的附带损伤，但至少，正是这种概念的驱使下，德鲁克经常会在实验室中工作到深夜十一点。

随后，个人问题开始接踵而至。“我的婚姻出现了破裂。我不是那种尽职尽责的丈夫，我只是一位尽职尽责的研究者、科学家和医生，而不幸也正源于此。”（德鲁克和妻子在婚后两年开始分居，不久之后便离婚了。）

二十篇研究论文再加上一种精巧的酶活测定技术，这些都是德鲁克实力的证明，他原以为自己有望从讲师晋升至助理教授。“我和研究所内科肿瘤学的头头坐在一起，”德鲁克回忆说。“他看了看我的简历，然后说，‘我只是觉得这样的成果在这里的任何部门都不算能拿出手。’”言下之意：“就等于告诉我在达纳-法伯癌症研究所没有前途可言。”

“这太可怕了，”他回忆说。“我感到万分沮丧。但是，这样的现实也迫使我扪心自问，我还相信我自己吗？我还准备去做一些与众不同的事情吗？”

越来越多的关注

在被问及该如何去描述德鲁克的研究方法时，一位科学家认为它可以被归结为“不让想法溜走的毅力和倔强精神。”

“我觉得他本质上是个内向的人，”另一位受访者说。“但在这一点上”——即癌症治疗上——“他就像一位斗士。”

“他把所有复杂的事情都一股脑地放在自己的脑海中，然后提炼出最简单的可能解释和干预方法。”

“当你提出一个问题以后，房间里会骤然沉寂下来，一种几乎令人感到压抑的沉寂，你可能会在心里暗地问自己，他有没有听到我说话？其实原因很简单，这是因为在给出答案之前，他要将思路彻底整理清楚。”

“他坚持以科学为代言。”

德鲁克在明尼苏达州的圣保罗长大，他是家中四个孩子中最小的一个，上学时就读于公立学校，特别擅长于数学和科学。德鲁克的父亲是3M公司的化学家，而且拥有印刷工艺学方面的专利。他的母亲是一位涉足学区教育政治的家庭主妇，还曾竞选过州议会的议员，但未获成功。从加州大学圣迭戈分校毕业并取得化学学位之后，德鲁克选择留校深造。1978年，也就是就读医学院的第一年，他写了一篇暗示自己将会帮助实现之未来的十六页论文。这篇名为“癌症化学疗法”的文章以蓝色墨水在横隔笔记本纸张上写就，德鲁克在论文中总结道，有朝一日，当癌症药物的功能“从生化角度得到理解之后，癌症化学治疗领域就会取得远远超出现有成就的进步。”

在被达纳-法伯癌症研究所扫地出门之后，德鲁克反倒下定了新的决心。“刚来到俄勒冈时，我就为自己定下了目标：一定要同一家制药公司合作开发治疗慢性粒细胞白血病的药物，并使之进入临床，”他说。

瑞士制药公司Ciba-Geigy（1996年该公司与Sandoz合并成为诺华公司）的生物化学家尼克·莱登（Nick Lydon）是德鲁克的老相识。他与德鲁克的前任实验室主管罗伯斯曾经合作过。“我打电话给Ciba-Geigy公司的朋友尼克，他说，‘我们这里有你想找的东西。’”德鲁克说。这种药物被称之为STI571。虽然它是公司化学家在寻找一种新型抗炎症药物时偶然合成出来的，但通过体外实验，研究者知道STI571也能够抑制酶的活性。不过，他们并不确定该如何利用这种化合物。

1993年8月，德鲁克收到了来自瑞士的第一批液态STI571样品和其他候选化合物。利用自己辅助开发出的酶检测技术，他证实了STI571能够对BCR-ABL酶起到强力抑制作用，后者属于一类被称之为酪氨酸激酶的酶类；其他化合物也能起到类似的效果，但较为微弱。他又把少量的STI57样品倒入了套管大小的容器托盘里，托盘中盛有从一位慢性粒细胞白血病患者体内分离出来的活体白细胞液。德鲁克原本只是期望细胞的生长会变慢或停止。但结果显然更胜一筹，细胞都死光了。而且，高剂量的STI571并没有对健康细胞造成任何伤害。“布莱恩的发现很关键，”莱登回忆说，公司因此同意“朝这个方向进行努力。”

当然，在满怀着希望的研究过程中，有很多试验性药物原本在实验室中表现出良好的作用效果，但一到人体试验就一蹶不振。怀疑论者指出，出现这种结果的原因在于，人体中存在数百种不同类型的酪氨酸激酶，而且，不可能某种药物在抑制一种酶的同时，也能抑制其他多数酶的活性，进而对病人生理产生巨大影响。就职于加州拉荷亚索尔克研究所（Salk Institute）的生物化学家托尼·亨特（Tony Hunter），就曾在《临床研究学报》（Journal of Clinical Investigation）上撰文指出，“有很多反对者辩称，研究者们不可能开发出用于癌症治疗的特定蛋白激酶抑制剂。”

科学理念可不像蒲公英种子那样，飘落到贫瘠的土壤上就能生根发芽。它们需要倡导者，需要那些渴望获得成功者的扶持。德鲁克坚持了下来，并做了更多的试验，譬如在实验鼠身上诱导形成慢性粒细胞白血病，并利用STI571进行治疗。“我每周花在工作上的时间可能有六十至八十个小时，”德鲁克回忆说，在少得可怜的业余时间里，他还得参加自行车竞赛，这项运动不仅需要高度的伤痛忍耐力，而且对什么时候突出重围的比赛感也有很高的要求。“在那些日子里，实验室工作、思考、吃饭和睡觉就是我生活的全部。”他说，驱使自己如此拼命的动力就是那些命悬一线的慢性粒细胞白血病患者。

到了1997年，德鲁克已经与来自波特兰和瑞士的合作者共同发表了大量的相关论文，他相信化合物STI571已经做好了人体试验的准备了。但诺华公司不同意。原因主要有两点，首先，以静脉形式接受给药的狗会在导管末端出现血凝块。来自诺华的化学家们花费了数月时间将液态药物转化为了药丸。但是，当研究者为狗注入较大剂量时，这些动物会表现出肝损伤的迹象。德鲁克回忆说，诺华公司的某些主管曾建议彻底抛弃这个项目。

但犬科动物出现的肝损伤并没有让德鲁克退却；毕竟，化疗对机体会产生破坏性。“我们知道该如何让病人服用具有毒性抗癌药物，”他说。

其次，德鲁克的行为虽说并不违法，但不太符合规矩。他绕过了诺华公司，直接向美国食品与药品管理局（FDA）进行了申报，看看自己所积累的数据是否足够启动人体试验。“我打电话给FDA的毒理学家说了这个问题。他说，‘我的天呐，你的数据太足够了，我们肯定会接受你的申请。’”随后，德鲁克对诺华公司知会了这件事。“我背着他们干这事的，我让自己陷入麻烦之中。”

最后，1998年6月，在获得FDA的批准许可之后，德鲁克利用STI571对一位患有慢性粒细胞白血病的六十八岁俄勒冈男子进行了治疗。“整个过程几乎有些突如其来，”德鲁克回忆说，“因为我们早在1996年11月就准备好了，但过了一年半之后才真正开始启动。”

他雇佣了两位杰出的肿瘤学家来协助完成临床试验，他们分别是休斯顿安德森癌症中心（Anderson Cancer Center）的医学博士摩西·塔尔帕兹（Moshe Talpaz）和加州大学洛杉矶分校的查尔斯·索耶斯（Charles Sawyers）。在三座城市登记入册的所有慢性粒细胞白血病患者都已经接受过干扰素治疗，但病情或是未出现改善，或是出现了复发。所有患者都不适合进行骨髓移植。

随着STI571剂量的逐渐加大，在大约六个月的时间里，医生们发现，患者每立方毫米将近10万的惊人白血球计数降至1万以下的正常范围。针对第一期病人体内白血球的分析也没有发现费城染色体存在的迹象，这表明白血病患者的病情已经从源头得到了制止。而且，更人印象深刻的是，无论BCR-ABL基因还残存多少，它们都停止了自我复制。“到那时候，我们才意识到，我们创造了癌症治疗史上前无古人的壮举，”德鲁克说。

随着相关信息在互联网上传播开来，其他一些慢性粒细胞白血病患者也想加入进来。德鲁克催促诺华去生产更多的药物。但这家制药公司并没有做好准备。这种药物很难制造，时任诺华公司首席执行官现为董事会主席的丹尼尔·魏思乐（Daniel Vasella）在自己关于该药物的著作《神奇抗癌药丸》（Magic Cancer Bullet）一书中回忆了这段往事。“这种药物的生产并没有获得高优先权，它只能供应给少量慢性粒细胞白血病患者，”他补充道。此外，证实它的安全性和有效性也需要很多投入。“有千分之一的病人出现严重副作用，试验便会宣告结束，”魏思乐这样写道。

1999年9月，德鲁克收到了一份来自蒙特利尔的三十三岁慢性粒细胞白血病患者的电子邮件，这位病人名叫苏桑•麦克纳马拉（Suzan McNamara）。此前她已经接受了干扰素治疗，并使得自己病情得到了将近一年的控制，但后来又复发了。她希望能加入STI571的试验。“当时我的病情已经严重到几乎不能离家的地步，”在接受采访时，她对我回忆说。

德鲁克第二天就给麦克纳马拉打了电话，告诉她说，还需要几个月时间她才能参与研究——诺华公司还没有承诺会生产出更多的STI571来。但是，他补充说，如果公司能够从病人那里得到最直接的反馈，他们也许会加快进度。

麦克纳马拉和一位朋友创建了一个网页形式的请愿书，要求诺华公司更大量地生产STI571；结果，数千名慢性粒细胞白血病患者签上了大名。最后，麦克纳马拉把请愿书寄给了魏思乐，在附信中她说，“我们越来越担忧地认为，试验规模的扩张速度与利用实验数据得出证据的速度一样快，但药物的供应却跟不上。”

“这封信简直让人无法回避，”魏思乐看完信后如是表示。于是，诺华公司增加了STI571的产量。

对外公告早期临床结果的荣誉落到了德鲁克头上。1999年12月3日，在新奥尔良，他向济济一堂的血液学家宣布，临床试验中的所有三十一病人都对STI571产生了积极反应，其中三十位病人的白血球计数在一个月内降至正常水平。而药物产生的副作用，如胃部不适和肌肉痉挛，用肿瘤学家的术语来说为“轻度至中度”。德鲁克表示，现在自己已经不记得这些专家们站起来鼓了多长时间的掌。

这些发现等同于“一位分子肿瘤学家毕生追求的梦想终于成真了，” 现为美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）所长的哈罗德·瓦莫斯（Harold Varmus）在当时这样写道，他的研究工作曾为STI571的成功奠定了一些基础，他本人也因此被授予了诺贝尔奖。在2009年出版的一本名为《科学的艺术性和政治性》（The Art and Politics of Science）的书中，瓦莫斯回忆说，STI571是“迄今为止展现癌症研究最基本问题的解决会对癌症病人带来巨大益处的最好证据。”



CNN、纽约时报、“早安美国（Good Morning America）”节目以及美联社都对这种突破性的抗癌药物进行了报道。

未来趋势

就在2000年2月拉多娜·洛波莎和孩子们进行道别后不久，她勉强支撑着抽出了几天时间，前往OHSU赴约。拉多娜的肿瘤医生和乔治设法让她加入了STI571的二期临床试验，当时全世界范围内十二家医疗中心的约五百名病人参与了这项试验。她当时是被乔治搀着挪进诊所的。“我们真是无可救药了，”一位护士这样说道，言外之意是指拉多娜的生命危在旦夕，如果此时参与进来，恐怕会给药物试验留下污点。她的白血球计数已经超过了20万，比正常值高出二十多倍。“没有选择的余地了，”德鲁克说。“看看她的状态就知道她已经陷入困境了。”

他们给拉多娜做了检查，并给她服用了一粒STI571药丸。但她吐了出来。

第二天早晨，乔治和拉多娜在她妹妹位于波特兰的公寓中醒了过来，乔治给她做了一份香蕉奶昔。晚些时候，那粒STI571药丸终于被咽了下去。第二天照旧，就这样一直坚持了下去。

“在三个礼拜的时间里，她的脾脏恢复到了正常状态，”德鲁克说。“她感觉很好。白血球计数也降了下来。人仿佛是在鬼门关里走了一遭又被拉了回来。这简直就是奇迹。”

接下来便回到了本文开头的那段，同年五月份，拉多娜为了给母亲的墓地鲜花，和乔治来到了位于温洛克的公墓，母亲墓地旁边就是她为自己买好的地块。“我本该已经长眠于此地了，”她对乔治说。

“嗯，”他说，“现在不是好好的吗？我们干脆拍张照片好了。”

到了2001年冬末，德鲁克和他的协作者们已经积累了大量关于STI571的临床数据：约95%的病人其白血球恢复到正常水平，有60%病人的费城染色体未检出。诺华公司将上述结果和新药申请报告递交给了FDA，结果在两个半月之内就获得了批准——这是迄今为止FDA历史上速度最快的一次药物审核。

2001年5月，美国政府宣布这种新药——诺华公司在北美市场定名为格列卫（Gleevec），在欧洲定名为Glivec——将会用于治疗慢性粒细胞白血病患者。这是一个决定性的时刻。先前基于试错测试、偶获成功却总是令病人生不如死的癌症治疗史，都会被专家们视为是“前格列卫时代”。在此之后的“后格列卫时代”，人类迎来了癌症的靶向治疗。5月10日在华盛顿召开的新闻发布会上，美国卫生和公众服务部（Health and Human Services）的部长汤米•汤普森（Tommy Thompson）称赞格列卫的发明是癌症治疗领域的一次“突破性进展”，它代表了抗癌药物的“未来发展潮流”。而美国癌症研究所的所长理查德·克劳斯纳（Richard Klausner）则将其描述为展现“癌症治疗美好未来的一幅图景”。

时至今日，苏桑·麦克纳马拉依然会认同，自己的未来是美好的。回忆起2000年第一次来到波特兰参与格列卫研究试验时，她说，“到那边的时候，我的头发只剩下一半，吃不下饭，连一层楼都上不去。一个半月之后，我就重了九公斤，人也充满了活力。”治疗结束后，她便计划去麦吉尔大学求学，专门从白血病疗法的研究，还要拿个实验医学方面的博士学位。麦克纳马拉现在已经四十四岁了，住在蒙特利尔，在渥太华的加拿大卫生部上班。她一直在服用格列卫，每周锻炼几次，每次跑上几公里。“如果不犯懒的话，我会跑得更勤快点，”她说。2010年1月，在夏威夷，麦克纳马拉嫁给了一直以来对自己不离不弃的男朋友德里克·塔哈蒙特（Derek Tahamont）。“生病期间，他一直伴我左右，”她说。“我们决定坐飞机到夏威夷，在海滩上完成婚礼，只有我们两个人。那真是完美。”

在格列卫的激励之下，人们开始醒悟过来，原来癌症从来就不是必须被一举消灭的致命入侵者，它是一种可以被控制的慢性病，就如同糖尿病一样。在德鲁克领头的后续研究中，当新近确诊的慢性粒细胞白血病患者开始服用格列卫以后，约有90%的病人多活了五年时间。“我对病人说，我对他们的未来感动无比乐观，”德鲁克说。“我们正在设计能够将平均生存率提升至三十年的格列卫。在六十岁确诊的病人能够活到九十岁，而且还是因为其他疾病而离世。”

拉多娜回忆说，当年六十岁的时候，德鲁克曾告诉自己说，他会让她一直活到七十岁。于是，她真活到了这个里程碑一般的年龄。“我的原意是说，你可以一直活到我满七十岁的时候，”后来德鲁克便开玩笑地对她这样说。

拉多娜现年七十一岁，乔治六十八，他们住在华盛顿的巴特尔格朗德（Battle Ground），那是位于OHSU以北三十八公里的一个乡村小镇。德鲁克一直还在关照着拉多娜。老夫妻俩安顿在政府补贴的老年小区中的一栋平房里，街对面的一户人家在他们的院子里养着母鸡，还让乔治帮忙种些药草。一张以拉多娜为主角的宣传格列卫的杂志广告被裱好挂在了客厅的墙上，餐厅的墙上则挂着两幅展现基督恩典的画像。不过，乔治很快否认自己是基督徒——“没有人知道耶稣长啥样，”他对拉多娜挂的基督像打趣说，乔治有自己的专属空间，他喜欢窝在那里看《恶搞之家》（Family Guy）。

拉多娜在街边的北郡社区食品银行以及所属的摩门教堂中担当志愿者，她还通过电话替白血病和淋巴瘤协会，给那些刚刚被诊断患上了慢性粒细胞白血病的患者提供建议。她认为自己目前所碰到的最大难题便是要去说服病人们坚持服用格列卫；当他们不必忍受突发性慢性粒细胞白血病所带来的症状时，有些人就开始觉得药物所带来的副作用实在令人不爽。

格列卫让拉多娜的白血病七年没有复发，在此期间，她的病症对药物开始产生了抗性。所幸的是，医学家和制药公司已经开发出两种治疗慢性粒细胞白血病的新型药物：达沙替尼（Sprycel）和尼洛替尼（Tasigna），每一种都能够通过不同的方式让BCR-ABL酶失活，并为格列卫的一种抗性提供补偿措施。达沙替尼帮不了拉多娜的时候，尼洛替尼就可以补上去——这样又维持了约两年时间。现在，她又在服用第四种治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物：博舒替尼（Bosutinib），这种药物目前还在试验中。“自从我对她实施治疗的这十一年以来，她的白血病从未像现在这样得到了最完美的控制，”德鲁克说。

个性化肿瘤学

德鲁克偏隅一角的办公室位于马奎阿姆山上，在接受采访的时候，他就坐在一张小小的圆形会议桌上。德鲁克说自己依然在研究慢性粒细胞白血病，而且他正在尝试将“格列卫范例”应用到其他白血病的研究上。办公室的墙上挂着一件放在镜框里的自行车比赛亮黄色领骑衫，它曾经被穿在环法大赛冠军兼癌症幸存者兰斯·阿姆斯特朗（Lance Armstrong）的身上，上面还有他的亲笔签名。那天天气很是晴朗，透过朝北的窗户就能看见圣海伦斯火山（Mount St. Helens）那如同巨型香草冰淇淋勺子一般的山顶，从向东的窗户可以看到呈白色三角形的胡德山（Mount Hood）。这个当年被诟病为没有能力成为哈佛助理教授的男人，现在竟然成为了OHSU奈特癌症研究所（Knight Cancer Institute）的主管，该研究所以耐克公司的创始人菲尔•奈特（Phil Knight）的名字来命名。奈特是波特兰的本地居民，2008年他和妻子潘妮承诺将会为奈特癌症研究所拨款1亿美元。“布莱恩·德鲁克简直就是一个天才，非常具有远见卓识，” 菲尔·奈特在当时曾这样表示。



各种荣誉蜂拥而来，甚至连美国癌症研究领域的最高荣誉拉斯克-狄贝基临床医学研究奖（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award）也不期而至，2009年，德鲁克与莱顿以及索耶斯分享了这一奖项。虽然频繁出没于各大新闻媒体，但没有哪一次的宣传在改变德鲁克生活的力度上能超过刊登于2001年2月《人物》杂志上那篇名为《奇迹缔造者》（The Miracle Worker）的报道。为了组稿，该杂志派了一位名叫亚历山德拉·哈迪（Alexandra Hardy）的女记者前往德鲁克供职的那家被云雾所包围的医院，去采访这位驯服癌魔的医生。结果意外促成了一桩姻缘，哈迪与德鲁克在2002年结为伉俪，并生下了霍顿、茱莉亚和克莱尔三个可爱的孩子。“现在我会把家庭放在第一位。我再也不能像十年或十五年前那样拼命了。”德鲁克说。

在某些观察家眼中，格列卫创造的神话很快失去了魅力。“治疗白血病的‘神奇药物’遭遇退步，”《华尔街日报》在2002年曾这样报道说，当时有些病人对药物产生抗性或对其无法耐受。而且，在针对其他癌症的靶向药物的开发上，研究者们给出的进度过于缓慢，这导致原本对靶向策略的满怀希望演变成了质疑。2006年，一位《时代》杂志的记者在博客中宣称，格列卫是一种“灰姑娘式的药物”——它的水晶鞋只能穿在自己脚上。索耶斯表示，对于某些研究者将格列卫称之为碰巧的一次性成果的说法，自己已经感到厌倦了。

自诞生之日起，关于这种药物的成本就一直存在争议。现如今在美国，服用格列卫一年的花费约为5万美元，相当于日均服药的费用为140美元。这一销售价格相当于原始成本的两倍，魏思乐认为这样的定价虽然“高昂”，但也“合情合理”，因为药物能够大幅提升病人的生活质量，而且公司获得的收益还会投入到了其他药物的研发上。（当被问及涨价的理由时，诺华公司的一位女发言人拒绝作出评论。）总之，一种原本因为市场太小导致诺华公司无意开发的药物，现如今却成了炙手可热的灵丹妙药。2010年，格列卫在全世界范围内的总销售额为43亿美元——它是诺华公司的销售亚军药物。当然，诺华也会为低收入的病人提供免费或折扣药物。2010年，该公司通过捐献价值1.3亿美元的格列卫和尼洛替尼（也是诺华公司开发的药物），为大约5000位美国病人提供了援助。

但长期以来，病人、医生和其他人士一直在抱怨格列卫的售价。新英格兰医学期刊（New England Journal of Medicine）的前任编辑玛西亚·安吉尔（Marcia Angell），在自己2004年的著作《关于制药公司的真相》（The Truth About the Drug Companies）一书中曾暗示说，诺华公司通过格列卫来“欺诈”病人。最近，不少医生报道称，尽管诺华推出了辅助计划，但还是有病人停止服用格列卫，原因就在于他们无法负担高额的费用。

德鲁克对格列卫高昂的定价感到痛心疾首，他表示，虽然自己的实验室拿到了诺华公司的研究资金，但他本人和OHSU并未因为格列卫而获得任何专利使用费。“药物的可承受价位应该是每年6000美元至8000美元，”德鲁克告诉我说。“即便如此，公司还有很大的盈利空间。”他继续说，“现如今很多抗癌药物的定价已经大大超出了患者的可承受范围。作为医疗工业的从业人员，我们有义务去应对和解决这样的局面。”

事实上，研究人员们还有大量的问题需要解决：现在看起来，格列卫并非是无心插柳的结果。目前在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）任职的索耶斯认为，为了应对格列卫的抗性，科学家们很快设计出了新型的药物，这一事实就足以证明，他们越来越清楚自己的研究方向。他所领导的一个研究小组首次解释了抗性的来源，并参与了达沙替尼的开发。“为什么我会如此乐观？”索耶斯说。“因为我们了解敌人，知道该如何去征服它。”

的确，在格列卫面世之后，多种酶靶向的抗癌疗法都获得了FDA的批准，其中就包括了对抗特殊肺癌和胰腺癌形式的药物。研究者们表示，治疗和临床试验的顺利进展让他们倍受鼓舞。某些病情由已知基因突变所导致的黑素瘤患者，极大受益于一种被称之为PLX4032的试验性药物。索耶斯正在研究一种由突变激素受体所引发的前列腺癌，他表示针对某种靶向突变激素受体的药物（MDV3100）的临床试验取得了“令人激动”的效果。一份关于制药行业的分析报告估计，制药公司目前正在开发和测试的靶向分子抗癌药物有将近300种。

在安阿伯市（Ann Arbor）密歇根大学医学院专门从事癌症研究的病理学家阿鲁·奇那安（Arul Chinnaiyan），对格列卫的影响力予以了坦陈。“我们正试图复制它的成功，”奇那安说，他正在尝试将靶向治疗法，应用于比慢性粒细胞白血病更为复杂的实体瘤领域。每一种形式的实体瘤也许都受到了多种变异酶类和受体（传递化学信号的蛋白质结构体）的共同作用，而且病人与病人之间的突变类型还各不相同。奇那安已经发现了两种类似于BCR-ABL的不同突变基因融合形式，很多前列腺癌病例的产生都可以归结为这两种基因融合的出现。“我们的想法是，如果知道这些就是分子病变，我们就能够合理地匹配出药物或药物组合，” 奇那安说。

那天，在安阿伯市的一家酒吧里，我对奇那安所谓的“个性化肿瘤学”开始有了些感触。当时，我面前摆着一张伤痕累累的木制桌子，六十二岁的杰瑞·梅菲尔德（Jerry Mayfield）就坐在桌子对面，正对着一份熏肉芝士汉堡和麦芽酒大快朵颐。梅菲尔德是一位退休的路易斯安那州警，1999年被诊断患上了慢性粒细胞白血病，当时血液专家告诉他只能活两到三年时间。梅菲尔德问医生有没有什么试验性的药物可以考虑下，对方直接给予了否定回答。后来，他通过网络了解到了STI571的相关信息，于是，他便利用在门罗（Monroe）**总部上夜班的时间，来自学计算机编程。为了让其他慢性粒细胞白血病患者都能了解相关的药物信息，他创建了一个名为newcmldrug.com的个人主页。梅菲尔德说，如果当初听从了那位家乡医生的建议，“那毫无疑问，我是不会活到今天的。”

梅菲尔德依然在管理着自己的网站，他目前定居在伊利诺斯州的布卢明顿（Bloomington）。他来到安阿伯是为了探望塔尔帕兹，后者曾经参与过在休斯顿展开的格列卫初期临床试验，但后来便前往密歇根大学任职。这十多年来，塔尔帕兹一直在关照着梅菲尔德。随着梅菲尔德对各种药物不断产生抗性或无法耐受，塔尔帕兹先后对他进行了多种靶向治疗法，这些药物包括格列卫、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼以及现在的珀纳替尼（Ponatinib），珀纳替尼是另一种试验性激酶抑制型慢性粒细胞白血病药物，目前正在经历临床试验阶段。

梅菲尔德堪称是“慢性粒细胞白血病疗法的代言人，”塔尔帕兹告诉我说。“他现在的表现非常棒。”

伴着酒吧里刺耳的音乐声，梅菲尔德侃侃而谈起了自己的BCR-ABL基因，“我是G250E型突变——发生了G250E型突变，因此，我对格列卫产生了抗性。”

他的这番高谈阔论听上去，就如同一架数年或数十年之后才能问世的时间机器为我们所展示的未来画卷，届时人们将会无所顾忌地谈论着自身的致命基因突变以及能阻碍突变产生的相关药物。而这幅画面也是德鲁克所经常幻想的。“在并不遥远的未来，”在被授予拉斯克-狄贝基奖时，他曾这样写道，“临床医生就能够对特定个体的肿瘤进行彻底的分子缺陷分析，并为他们匹配毒性低且反应持久的特殊高效治疗方案。”

虽然梅菲尔德从未接受过德鲁克的治疗，但他曾经咨询过德鲁克。“十年前的某一天，我正坐在本地一位肿瘤医生的办公室里，手机突然间响了，”梅菲尔德说。“是德鲁克博士打过来的。之前我曾给他发过一封电子邮件。当时我有点懵了。我告诉肿瘤医生说，‘这时候接电话可能显得有些失礼，但这是我心目中的英雄打过来的。’德鲁克是个善良、谦和又具有献身精神的人，在他身上你看不到一丝与傲慢沾边的东西。他挽救了无数人的生命。这个国家里的每个人都应该知道他的大名。忘掉那些体坛明星吧，他才是我们应当为之而崇拜的偶像。”

梅菲尔德在主页上设置了一个专门献给德鲁克的“致谢集”，里面全都是来自慢性粒细胞白血病患者的感激之辞。一张张照片展示了人们在明媚阳光下的一张张笑脸，他们或步行，或打理着植物，或啜饮着香槟，每个人都感动地认为，生命，乃至生活中的一切都是德鲁克赐予的。他们甚至为他创作了几十首诗歌和幽默短诗，譬如一位名叫简妮•格拉哈姆（limericks）的患者就写了这样一首诗：

从前有位医生，名叫布莱恩

他的研究得到我们的信任

他知道我们的病症

所以他给了我们一粒药丸

让我们终于摆脱了死亡

出乎意料之外

每个周四，德鲁克都会在自己专门接待病人的检查室里与拉多娜·洛波莎会面。在乔治眼中，拉多娜身上有一种“永不言败的莫莉·布朗（Molly Brown：泰坦尼克号幸存者，著名社会活动者兼慈善家）式品质”。每次都是乔治从巴特尔格朗德驾车，将拉多娜带过来做检查。她坐在一张椅子上，而穿着宽大深蓝色西服的德鲁克则斜靠在检查台的边缘。“要不是你，我肯定活不到现在，”拉多娜说（也许是因为我在缘故）。

“不错，你坚持了下来，”德鲁克说。“你做得非常棒。”

“我现在感觉好得不得了，简直可以在大街上跳舞。”

“太好了。有没有什么异样的感觉？”

“没有。只是出了点疹子。”

“什么时候开始的？”

“大概十个礼拜之前。”

德鲁克又问了几个关于疹子的问题，待会我就要离开检查室，方便他给拉多娜做进一步的检查。

“你还在食品银行工作？”他问。

“现在我一周只上一天班了。”

“工作感觉怎么样？”

“好极了。”

“精力怎么样？”

“精力有些不够。但大脑还挺活跃。”

“看来你在白血病这方面真是掌握了大智慧。”

“我知道自己的病情，也能感觉得到。”

“还有其他问题吗？有没有问题要问我？”

“我打算明天去旅行。”

“去哪儿？”

“去圣迭戈，再和孙辈们一起去玩诺氏百乐坊（Knott’s Berry Farm）。” 拉多娜又谈起了孙辈们的近况，他也如同确认一般地一一回忆起了他们的年龄。在专业会议上向科学家们发表演说时，德鲁克经常会展示拉多娜和她孙辈们在一起的照片。他说，出乎所有人的意料，这位老妇人甚至还会亲眼目睹曾孙辈们长大成人。

“我这一生美妙至极，”拉多娜泪流满面地说。“我原本已经打算放弃了。我告诉医生说，‘别再为**心了，就这样吧。’”

她一边拿着纸巾擦了擦眼睛，一边提起了当年自己第一次来到诊所时的情形，当时她几乎连门槛都迈不进。“那都是很早之前的往事了，”她好像在自言自语地说。

尔后，她又对德鲁克说，“时间过得真快，不是吗？”

“可不是嘛！”他说。

特伦斯·蒙曼内（Terence Monmaney）第一次为史密森尼撰写文章是在1985年。他担任杂志的执行编辑。在波特兰工作的罗比·麦克拉伦（Robbie McClaran）曾为2010年11月的史密森尼杂志拍摄过自己的第二故乡。

清歌一曲月如霜

Eylea 热销背后的故事 精选

已有 3304 次阅读 2013-9-8 09:45 |个人分类:创新创业|系统分类:海外观察|关键词:生物技术, AMD, 眼药, 创新, 研发 推荐到群组



老年黄斑变性（AMD）是65岁以上老年人的常见眼底疾病，是老人失明的罪魁祸首。据美国眼科学会统计，全美老年黄斑变性患者已经超过800万人。全球至少有几千万老龄患者迫切需要治疗，这是一个巨大的市场，可是在2006年以前，这一疾病几乎没有特效药可用。

2006年FDA批准基因泰克上市Lucentis（诺适得）治疗AMD后，生物技术产品陆续在眼科领域推出重磅药。由于诺适得价格昂贵，许多人用不起．后来眼科医生们发现，罗氏的抗癌药Avastin（安维汀）稀释50倍用于AMD治疗，效果也相当不错，该药的标签外使用开始流行。尽管基因泰克从来不打算做安维汀的AMD临床试验，但NIH资助的临床对比试验已经表明：经稀释的安维汀在治疗AMD方面与诺适得效果相仿。目前安维汀用于AMD治疗是通过特定资质的药方分装稀释，由眼科医生处方供患者临床使用，因价格便宜，深受眼科医生和患者欢迎，但因没有准生证，尚未得到FDA的正式批准，在安全使用和生产（分装）质量控制上还有隐患，部分保险公司仍然不接受这种标签外使用。即便如此，罗氏在AMD治疗领域一直处于垄断地位.

这么大的市场不可能由一家公司独享，许多公司都在开发AMD及相关领域治疗新药。本文要介绍作用机理与诺适得和安维汀类似的品牌新药Eylea。该产品自2011年11月获FDA批准上市以来，只花不到2年时间就赶超诺适得的销售业绩，成为再生元(Regeneron)生物技术公司最赚钱的产品，这家诞生仅24年的公司扭亏为盈，股价直线上升，市值超过250亿美元。

Eylea是销售增长最快的新药之一，2012年的销售额达8.47亿美元，让许多股票分析师跌破眼镜。今年的销售势头也很猛，根据REGN公司最新财报披露的信息，今年第一季度Eylea销售同比增加157％，达3..15 亿美元；第二季度尽管增幅有所放缓，同比增长70%，至3.3亿美元。REGN公司因此Eylea的2013年全球销售额预期提高至13.25亿美元。据生物趋势研究集团（BioTrends Research Group）的最新报告，Eylea已经超越诺适得，成为AMD最畅销的处方药，占25%的市场份额，罗氏的诺适得退居次席，占有21%的市场份额。尽管安维汀由于价格便宜，仍然占据市场的主要席位，但这属于标签外用药的奇特现象。

在Eylea成功的背后，有鲜为人知的艰辛，也有许多有趣的故事。

同为VEGF抑制剂的Eylea本应早早在老年湿性黄斑领域与诺适得同台生辉，但上市时间却比后者整整晚了5年，这都是REGN公司合作伙伴决策失误所致。GEGN公司最早与宝洁合作开发Eylea，但因对方对医药行业不熟，武断地认为Eylea 在眼药应用方面的商业机会为零。而REGN无法说服宝洁的另一个原因是，当时公司只有动物模型数据，没有用于人体的临床数据，所以宝洁拒绝投资，让该药进入临床试验，并且连续3年拒批该药的临床开发计划，最后干脆把所有权利还给了REGN。

照理，重新获得合作自由的REGN公司公司应该很容易找到新的合作伙伴，但令人纠结的是，大公司宝洁不愿意做这个项目导致其他公司也认为，这不是一个好项目，导致REGN公司与多家药厂洽谈，都没有达成合作意向。而当时REGN公司规模实力太小，无法独立开发Eylea的临床应用，于是在缓慢向前推进该药开发的同时，不得不向其他大药厂推荐该药，试图找到新的合作伙伴，却处处碰壁。

2003年，基因泰克发表论文，临床数据显示VEGF抑制剂可以阻止血管生成并有效治疗肿瘤，这时候，药厂纷纷给REGN公司打电话，表示愿意就Eylea项目进行合作，这时候，REGN公司的口气变硬了，理由是这个项目已经起航，当初所谈的合作项目投资金额至少要多加几个零才有可能往下深谈。

最后，REGN公司的CEO终于说服当时的安万特（现在的赛诺菲）合作开发VEGF抑制剂用于眼药和肿瘤的临床应用。有趣的是，安万特在被赛诺菲收购以后，又改变主意，不看好Eylea的眼科临床应用前景，不愿为临床试验买单，希望把该药的眼药适应症权利退还给REGN公司，结果REGN公司协商获得2500万美元补偿，还免费拿回了Eylea眼药的权利，捡了大便宜。 赛诺菲与REGN合作项目取舍中的一念之差所造成遗憾是巨大的, 它选择放弃的Eylea眼药不仅上市快,销售形势好,给REGN带来财源滚滚,而保留项目不仅还在III期临床,而且未来销售竞争剧烈, 未必能比眼药销售业绩好.

一两年后，基因泰克又发表诺适得的临床数据，证明VEGF抑制剂可用于治疗老年性黄斑眼病，再度引起医药企业的极大关注和兴趣。几家大型医药企业提出支付2亿美元首付、里程碑支付和销售提成换取Eyleas的美国市场权利，遭到REGN公司的拒绝。该公司管理层决定保留美国市场营销权，寻找美国以外市场的合作伙伴，前提是必须对销售利润五五分成，最后让拜耳拿下了该药的全球市场权。

后来居上出奇兵
有了拜耳这个战略合作伙伴，Eylea的开发进度和效率大大提高。功夫不负有心人，凭借出色的临床数据，2011年11月，FDA批准Eylea用于治疗AMD，此前，REGN公司已经获得一个新药批准，但公司真正打翻身仗还是在Eylea批准之后。

从研发型公司转型到拥有产品并需进行商业销售的公司，REGN并没有遇到其他生物技术公司在商业化道路上所遇到的麻烦。该公司在建立自己的销售队伍和渠道方面做了很好的准备，聘请前Searle药业 （该被孟山都收购, 最后再剥离药业卖给辉瑞）和千禧药业的销售主管Bob Terifay担任商业运营的资深副总，在他的领导下，迅速建立了一支74人的销售队伍负责Eylea的市场推广。这支年轻的销售队伍讲究效率和执行力，在营销手段上特别强调产品的研发创新及其临床价值，尽量把公司的创新点融入其商业推广运作中。有关Eylea的所有宣传资料都被录入iPad，所有销售代表都使用iPad 来推广药物，走访诊所、专科医院，随时随地与医生分享丰富的临床资料和产品推广材料。

在宣传广告上，REGN并没有马上开展代价高昂的DTC广告攻势，但也不放弃对患者的宣传教育，而将大量针对患者的宣传资料发放到医生诊所。由于大部分患者享受联邦老人医疗保险计划，能得到政府医疗保险的补助和报销，所以REGN把市场推广的重心放在医生诊所，确保患者能得到该药的宣传和治疗机会。并且能在医生指导下，填写使用合适的医疗保险报销单，及时得到老人医疗保险计划的保销和补偿。正是因为抓住了这一重要环节的促销和周到服务，该药销售突飞猛进。

另一个促销手段是REGN制定的优惠价格，Eylea比罗氏和诺华的药便宜100美元，尽管因用药次数少，性价比更高，但因为考虑到安维汀的竞争，REGN坚持走低价路线，有意让患者受惠，医生也能逐渐认同并将处方更换成Eylea，商业保险公司也从临床角度判断该药价值，乐意接受患者使用该药，并为此买单。REGN的合理定价政策很快打开市场，至少给公司带来了20%享受商业保险的患者，这对Eylea的早期推广起了很关键的作用。

积极开拓新的市场和适应症
由于诺适得已经获得糖尿病性老年黄斑变性等新的适应症，所以尽管在AMD治疗领域，它已退居第二，但今年上半年，凭借新适应症，诺适得的销售额增加了9%。
REGN不甘示弱，已在扩大新适应症方面提前布局，并取得重要进展。据2013年８月初公司披露的信息，拜耳Bayer/Regeneron共同宣布，Eylea的2个Ⅲ期临床研究结果达到主要终点观察目标，用于糖尿病性黄斑水肿患者，与激光手术相比可以改善视力。这意味着可以比原计划提前1年递交新药申请，预计将给80多万名糖尿病性AMD患者带来新的治疗选择。Eylea将在新的市场与罗氏的安维汀和诺适得展开新的博弈。
此外，REGN在推广Eylea品牌的过程中找了很好的合作伙伴。通过拜耳强大的全球营销网络，去年Eylea已在欧洲和澳大利亚等市场获得批准。在日本，REGN通过拜耳在日本的子公司与日本最大的眼药公司Santen制药合作促销，收取销售提成。而REGN对Eylea美国之外的销售定价仍有话语权，经过短短不到2年的运作，Eylea的全球销售额迅速上升，不仅成为公司最赚钱的产品，且未来有几十亿美元年销售潜力，已经成为最受眼科医生欢迎的AMD治疗药物。

Eylea的品牌建立和销售业绩再次向人们证实，创新是企业品牌销售成长的核心动力。一个好产品光靠广告宣传和医药代表促销是不行的，一定要产品自身过硬、有充足的临床数据，并有新颖的作用靶向或机理，才会在概念和临床应用上易被医生接受。

Eylea的巨大成功不仅体现在REGN公司在创新研发方面的不懈努力，也与公司管理层高超的合作双赢谈判技巧，整合业内优质资源，精准的市场判断和富有成效的营销方式有关。一家连续20多年亏损的公司还能坚持做创新研发，并快速学习，顺利完成商业化转型的过程，实属不易。如今不仅Eylea已建立了品牌药地位，REGN公司的名气也随着公司实现盈利、股票大涨而得到公众认可。

REGN已经被《科学》杂志读者评为最好的生物医药雇主，其CEO伦纳德-施莱弗尔（Leonard Schleifer）也成了生物医药界在岗时间最长、最有影响力的人物，其首席科学家乔治-雅克波罗斯（George Yancopoulos）也成为业内最有创新活力和研发产出的CSO， 这位前哥伦比亚大学助理教授, 凭借其非凡的创新科研和管理能力, 不仅罕见地以企业家身份当选美国科学院院士 而且赢得业内绝佳口碑, 成为大药厂争相挖角的对象, 但REGN公司董事会惜才如命, 去年给与的薪酬激励高达8000多万美元, 是全球生物医药界待遇最高的企业高管。

REGN的成功表面上看是Eylea在发力，实质上是靠创新和坚持，当然也有美国默克公司前前CEO罗伊•瓦格洛斯为董事长的董事会和四位诺贝尔奖获得者作为科学顾问团的鼎力支持. 我们推崇REGN这样的伟大公司，也乐见其创新药品牌不断做大，希望它的故事能给国内医药企业家和科学家们带来一些启示。

北京木子

来看看

清歌一曲月如霜

色甘酸钠发现的故事

SBC123 原创
http://xdrug.dxy.cn/bbs/topic/26199705

最近研究色甘酸钠发现的故事，这里涉及的科学家个人性格，药物研发模式，先导物质量，锲而不舍的毅力等因素可以给今天的药物工作者以很多启示。

色甘酸钠是由一位名叫Roger Altounyan的医生所发现。此人天生喜欢冒险，二战时谎报年龄（因为年纪太小）加入英国空军成为一名轰炸机飞行员。因其出色的飞行技术后来成为飞行教官和教官的教官，并发明了一种非常危险的夜间低空飞行技术。他的冒险家性格后来成为其发现色甘酸钠的关键因素。

二战后他继承父业去剑桥读医学院（他父亲和祖父均为医生）但毕业后找不到医生位置所以加入一个叫做Bengers的制药公司（后卖给赛诺菲和阿斯列康），研究抗哮喘药。当时哮喘药的模型是组胺诱导豚鼠哮喘模型，但作为哮喘患者的Altounyan发现抗组胺药物不能缓解自己的哮喘，所以认为这个动物模型不好，用今天的话来说就是转化性较差。那什么模型好呢？他认为他自己是最好的模型。他发现自己吸入捣碎的豚鼠毛可以诱发严重的哮喘，在1957-1965的8年间他共吸入豚鼠毛1000多次，曾几度差点丧命。



有了好的模型到哪找先导物呢？他是土耳其后裔，知道中东有一种叫做khellin的草药可以治哮喘。他和化学家合作从这个草药里寻找有效成分。开始几年几乎没找到什么有用的东西。1961年公司决定停止这个项目。多数人在自已自愿哮喘5年后都会和公司一起放弃了，但这老兄很轴，还要继续。因为公司不再支持这个项目所以所有的新化合物都不再做安全性研究，他可以继续自测新化合物但生死无论。



1963年，终于有一个新化合物可以100%抵制豚鼠毛在Altounyan本人诱发的哮喘。所以公司把这个化合物送进临床给一位哮喘病人使用。病人连续吸入这个化合物60小时发现丁点儿用没有。难道是豚鼠毛诱导的哮喘和天然哮喘不一样？Altounyan自己又试了一次这个化合物（又自己诱发了一次哮喘！）发现也无效。后来和化学家一讨论基本认定虽然两批药品是按同一路线合成但给病人那批更纯。在回去找他老先生自己用的那批糙货发现里面有少量的杂质，即后来的色甘酸钠。色甘酸钠在组胺诱导豚鼠动物模型无效，所以人体模型是必须的。色甘酸钠成为第一个专门针对哮喘的药物，直至今天还在临床上使用。Altounyan在此后的20年间还继续用豚鼠毛自己诱发哮喘，寻找新的抗哮喘药物，直至1987年去世，但遗憾的是没有任何新的发现。



色甘酸钠的发现有很多我们可以借鉴的东西。药物发现的有些复杂步骤无法还原成更便宜，简单的测试。这是一个非常关键的理念，基因-蛋白-细胞-动物模型-病人之间的转化在很多疾病无法实现，所以不管体外活性怎么便宜，构效关系如何清晰，都对发现新药没有帮助。这样的数据是自欺欺人，只是智力游戏。人体和动物显然有很大区别，组胺可以诱导动物哮喘但抗组胺药对哮喘病人无效而色甘酸钠对哮喘病人有效但在动物模型无效。Altounyan本人的冒险和牺牲精神是色甘酸钠发新的根本因素，但是如果没有他百折不挠的毅力和胆大心细的素质，色甘酸钠也不会被发现。色甘酸钠的分子结构较为怪异，按今天的眼光看类药性很差，我估计如果这个化合物成为HTS的苗头化合物很多团队不会跟踪优化它。类药性是药物化学最傲慢的概念，应该禁止使用。我们根本就不知道药物应该长什么样。最后，运气起了很重要的作用。色甘酸钠发现后的20年Altounyan继续用自己筛选新药但并无斩获。色甘酸钠是药物发现史的一个重要事件，Altounyan为此做出了巨大牺牲，他晚年肺病严重。但苦心人，天不负，色甘酸钠减少了无数哮喘病人的痛苦，50年后的今天依然在临床中使用。

清歌一曲月如霜

补充几点：

1. 格力为是真正的历史性药物，对于CML患者来说真是上帝的礼物。格力为的成功为后来的孤儿药模式提供了理论基础。谁也没想到格力为能卖50亿。当时诺华其实非常不愿开发这个项目。另一个抗癌大药赫赛汀当时也是在外部力量的反复督促下基因泰克才决定开发的。这是kill the losers策略的危险所在，这些划时代的药物极有可能被当作垃圾扔掉。
2. 蛋白激酶抑制剂在90年代是非常前卫的项目，很多人怀疑其选择性和与细胞内高浓度ATP竞争的能力。后来格力为证明这两个问题都能解决。21世纪初，蛋白激酶的小伙伴磷酸酶一度很火。有了格力为的成功大家以为磷酸酶抑制剂的选择性也能解决，后来发现这个问题难于激酶抑制剂。当然过膜性也是一大问题。
3. 有关专利的解读有点外行。就是把BMS所有员工名字都加上也和专利权没任何关系。
4. Eylea的成功同样出乎意料。Vagelos在横跨40年的职业生涯中，不同的市场，审批环境，不同疾病领域总能看准优质项目，尤其考虑到他自己脂代谢专长和他汀的巨大成功，还能客观、冷静地选准其它领域的项目，是个天才。现在很多大药厂的项目选择实在令人不敢恭维。今天Fierce Pharma的John Carroll在GSK公布Darapladib失败后在Twitter上问上一个大药厂赌赢大的三期临床是什么时候，我估计是100亿美元之前。

清歌一曲月如霜

值得收藏的科普文章。只不过医药研发过程总是世事无常，文中提到的几个临床化合物也是命运各异：
PLX4032（即Vemurafenib）2011年已批准上市治疗晚期黑色素瘤；
ponatinib（珀纳替尼）2012年年底获批，珀纳替尼能避开最常见的一种导致酪氨酸激酶抑制剂耐受的突变――T315I突变，该突变阻断了目前已批准的三种酪氨酸酶抑制剂imatinib、dasatinib和nilotinib发挥作用。但是由于该药会导致严重血凝等致命心血管副作用，今年10月被FDA要求停止销售；
MDV3100（即Xtandi）也已于去年获批上市。

清歌一曲月如霜

反应停及其衍生物的故事

反应停是1957年由德国公司Chemie Grunenthal 开发的一种镇小分子化学静止吐剂，先作为处方药上市, 后来也有被转为非处方药使用，该药曾被药厂吹嘘为很伟大的发明和很安全的药物, 结果被怀孕妇女大量使用于预防妊 期的头晕和呕吐想象。该药上市后没几年, 与欧洲和北美加拿大出现许多畸形新生儿的不幸事件非常吻合. 经流行病学调查,才知道引起大量胎儿畸变的罪魁祸首正是反应停这一药物. 在孕妇怀孕三个月之内服用该药, 大都会引起新生儿不同程度的发现引起胎儿严重畸形，造成在欧洲和北美有成千上万名婴幼儿的在出生时的肢体缺陷，数千名未出生的婴幼儿可能胎死腹中。据不完全统计, 在全球46个国家,大约共有上万名受害者. 反应停所造成的伤害或许是世界制药史上最严重的药物不良反应事件, 造成巨大的身体和心灵伤害. 1961年11月反应停被强行从欧洲市场撤离，四个月之后, 该药被加拿大政府禁止销售。美国因为没有批准这个药上市，躲过一劫。作为当初审核反应停在美国上市的官员, 因此而成名,并得到政府嘉奖.

反应停事件是世界医药史上的一大悲剧, 每当提起该药, 就让人联想起这么多受害婴儿畸形受害的惨况. 但很少有人会想到, 事隔34年之后, 这个”臭名昭著”的害人之药居然会东山再起, 成为治疗肿瘤和血癌的重磅药, 不仅取得巨大的商业成功, 而且造就了市值数百亿美元的伟大公司. Celgene.

Celgene 的前身是 Celanese Corp公司旗下在1980年成立的一个业务部门. 主要是应用生物技术用于化工和环保. 1985年该业务部门被剥离成为一家独立的公司. 1986年与另一化工企业 American Hoechst Corp 合并, 1987年完成首次公开发行股票. 1992年收购反应停新适应症的所有开发权。1998年，公司的第一产品/适应症反应停获得FDA批准上市，用于治疗麻风病所引起的症状. 5年后公司首次获得盈利。此后公司反应停相关的衍生物陆续上市, 使公司的业绩和股票不断稳步上升. Celgene公司的成功, 离不开反应停老药新用的巨大业绩贡献和管理层的勇气和魄力. 公司在恰当的时间选择恰当的项目, 做了恰当的事, 多少也有点运气成份和偶然性.

Celgene公司最初成立的主要基于发现一种能够消除有毒废物, 比如降解甲苯的细菌。这种经重组构建的微生物能将甲苯降解, 最后分解成无害的水和二氧化碳。所以公司起步是想在生物降解和环保修复领域施展宏图，公司最早的掌舵人是从孟山都退休的董事长, 担任公司CEO, 但这方面的技术挑战和应用实施并没有像期望的那样给公司带来巨大的收益和业绩成长。1988年 Celgene公司的年销售额仅为230万美元，这样的业绩几乎在公司独立前后10年没有多大成长。作为一个上市公司, 面临很大的业绩和成长压力.

九十年代起, Celgene开始改变其早期发展战略 公司一边继续寻找处理危险废物的生物解决方案和市场需求，另一方面也在探索新药研发的机遇. 几乎是一个很偶然的机会, 让Celgene公司开始进入一个全新的药物开发领域, 从此彻底改变了Celgene公司的发展命运和轨迹.

根据公司历史的记载, 最终导致这一变革的偶发事件发生在1991年，当时该公司的副总裁，索尔-巴尔和公司首席科学家一同前往纽约市去访问洛克菲勒大学教授杰拉-卡普兰。这二位Celgene公司高管的初衷是想与卡普兰教授讨论有关开发一种治疗肺结核的药物，在讨论中,卡普兰教授插话说: “你知道我有一个很好的项目”，开发"反应亭"新的临床适应症. 根据2004年3月28日新泽西明星纪事报的采访报道，卡普兰回忆说, 他当时告诉来访客,他有一个“非常有趣的药物。”在会谈过程中, 讨论主题由开发肺结核药被替换成主要谈论”反应亭”合作开发, 卡普兰竭力建议Celgene公司开发的这个项目, 涉及一种已经退市的老药反应停, 其化学药名为沙利度胺 , 在全球医药行业内，许多人都知道这个曾经让人恐惧而臭名远扬的药物,可以说,没有其他任何药物可比此药更能重新燃起可怕的回忆。

访问卡普兰的结果, 扭转了Celgene公司的研发方向. 经过仔细调研和论证, 1992年 Celgene 决定买断反应亭新的临床适应症的全球开发和市场营销权, 这一大胆的决定遭到华尔街许多分析师的怀疑, 在公司内部也引起很大争议和很大的反对呼声. 在管理层接受媒体访谈时, 就有人责疑. 您们将接手开发世界上名声狼藉已撤离市场的药物? 您们想以这样的项目为基础, 建立一家医药企业? 开什么玩笑, 这怎么可能成功?

公司管理层并没有被这些负面评论所干扰. 1994年Celegen公司决定彻底放弃原先的主营业务, 开始专注于开发反应亭相关的药物. 公司投入所有的人力物力和财力, 进行临床试验, 一度遇到很大的资金压力. 公司能坚持下来, 归功于公司高管的坚持和承诺. 以索尔-巴尔为首的管理团队所制定的转型, 不仅得到董事会支持和认可, 他本人也由原先的研发副总裁被提升为公司总裁. 为了充实公司管理层实力, 董事会在1996年又招募了另一位关键人物John Jackson, 杰克逊, 他是美国氰胺公司的前高管, 在Celgene公司最困难的时候, 临危受命, 成为Celgene公司首席执行官和董事长.

杰克逊的市场营销和业务经验与总裁索尔-巴尔科学专业知识结合。成为很好互补的管理团队 Celgene公司要继续沿着其有争议的新药研发道路走下去, 必须要有资金和管理者的魄力。因为有杰克逊的掌舵, 公司成功避难最严峻的财务考验., 在1997年某一时段，公司已经处于破产的边缘摇摇欲坠。，公司帐上只有两个星期的现金，

在此关键时候, 杰克逊发挥了他的特长, 他通过当年越战海军陆战队战友的帮助，迅速在短期内筹集到１８００万美元的救急资本，不仅保持公司继续有资金支撑, 更重要的是让临床试验继续做下去。他的及时干预, 为公司输血, 非常关键, 一年以后 Celgene公司成功获得FDA批准反应停沙利度胺上市。

沙利度胺以商品名THALOMID 1998年再度进入市场 公司总裁巴尔在接受媒体采访时说： “这对我们公司是一个历史性的事件，这是我们的第一个上市的产品，这对一家制药公司来说是多么重要，尤其是像我们这样一个小厂。该药重新上市时, 作为过去的受害者心情很复杂, “伦道夫·沃伦，加拿大的沙利度胺受害者协会的负责人，在同一篇报道文章中也谈了自己对这一历史性事件的反应。“我们知道这是未来， 但对我们来说，这是一个非常昏暗的日子。犹如我们得到一个药盒上带有骷髅头标记的新药。” 这种担忧不是没有道理，毕竟过去的伤害太大太深. 为了确保不再发生这样的悲剧. FDA和Celgene公司在重新引入反应停(沙利度胺)进入市场时, 特意设置非常严格的措施, 确保用药安全.

所以THALOMID 成为有史以来所有上市药物在市场营销上最受限制的药物，FDA与在患者拥护团体和 Celgene公司共同精心设置了一个药物配送体系，确保不会再出现60年代的悲剧。

美国食品和药物管理局规定，只有事先注册ＦＤＡ专门为THALOMID 设置一个特殊程序的医生, 才有资格开这个药的处方。女性患者在第一个月接受THALOMID治疗时, 必须每周做怀孕妊娠检查项目，用药后以及用药期间，还必须每月做一次妊娠检查。女性患者需要同时使用两种形式的避孕，而男性患者均给予了书面和口头警告：避孕失败会有很大婴儿致畸风险，需要使用安全套。在药品包装方面，特别把沙利度胺导致出生缺陷的孩子而受损伤和折磨的照片被插入在药物包装内，以确保病人了解所涉及的风险。所以反应停是美国医药界在上市营销特定产品时受限制最严的药品之一. 主要原因就是它过去的劣迹.

Celgene公司于1998年9月开始正式销售THALOMID。 尽管这是里程碑的突破, 但最初的适应症只是麻风病，市场并不大. 美国每年不到100个新的麻风病人, 整个北美也只有大约4000人患有麻风病，如果仅仅限于这么小的市场。收入有限, Celgene公司无法摆脱其财务上的压力, 也无法继续支撑企业的研发需求. 必须扩大THALOMID的范围，寻求FDA批准作为治疗癌症和艾滋病的药物。

那么为什么Celgene要选择这个适应症, 这与公司的研发策略,风险控制和以往的临床数据有关. 公司选择容易上的适应症先开发, 主要是降低风险, 更大市场容量的适应症, 先通过标签外销售,　再通过ＮＤＡ申报扩展到其他更有市场的适应症,

关于麻风病的适应症是基于1964年一位以色列大夫名叫雅各布-谢斯金 (Jacob Sheskin) 的医生的临床发现，1964年这位以色列医生将“反应停” 作为镇静剂开处方给一位患结节性红斑 (erythema nodosum leprosum, 简称为ENL) 的麻风病人使用，他惊奇地发现患者的痛苦症状很快得到了缓解。有了这么令人鼓舞的初步结果, 激发了许多人的兴趣, 开展更多机理研究和临床应用的进一步探索。

1991年，来自洛克菲勒大学的麻风病专家吉拉-卡普兰(Gilla Kaplan) 通过研究, 发现“反应停”对结节性红斑ENL的抗发炎疗效作用是因为它能抑制病人体内的一种免疫蛋白阿尔法肿瘤坏疽因子(alpha tumor necrosis factor，α-TNF) 的合成与表达。α-TNF是一种细胞因子或所谓化学信使，由白血球在感染中产生释放，帮助对抗入侵的生物体。它能刺激免疫系统，帮助对抗入侵生物体．这种免疫调节存在于很多恶性疾病中，过高或过低α-TNF的产出都对疾病发生和病情恶化有关。卡普兰教授所发现的“反应停” 对α-TNF的抑制作用使得它可能成为一种免疫调节和抗发炎药物。

除了细胞分子水平的研究外，临床上的探索也随之开展．在委内瑞拉进行的双盲临床实验，在173个受试的病人中92%的患者症状消除了。在世界卫生组织主持的另一有4552个ENL病人参与的大规模临床研究中，99%的病人的病情得到了改善。对於麻风病人，“反应停” 是一个有着极佳疗效作用的神奇药物。

反应停以Thalomid商品名上市之后，尽管市场容量小，但由于其他适应症的临床已经取得实质性的进展．尤其是血癌和多发性骨髓瘤的联合用药治疗，效果得到临床证实和医生肯定．所以在推广销售Thalomid过程中，许多医生都了解到该药潜在用途，从人道和临床最佳考虑出发，经常开处方给病人用于治疗多发性骨髓瘤．这种做法，只要药厂不公开促销，医生开方治疗疑难疾病的标签外使用并不违法．但让病人收益，医生愿承担一定风险．对

Ｃｅｌｇｅｎｅ而言，当然是乐见其成，暗中助力的．

实际销售情况也是如此．Thalomid的销售在上市后逐年上升，２００１年的销售是８７００万美元，２００２年达到１．１９亿美元，２００３年公司销售超过２亿，并且首次实现扭亏为盈，当年公司取得１３００多万美元的利润，这是公司成立１７年第一次赚钱．在反应停的早期销售中，有相当一块业绩（９０％）以上来自标签外适应症的销售．这对Ｃｅｌｇｅｎｅ的运营帮助很大．没有这么大比例的标签外销售，后面成熟的第二代产品未必能上得这么快，但Thalomid不是Ｃｅｌｇｅｎｅ最看好的药物．因为这个药用于肿瘤和血液病，还涉及到其他公司的利益，从药理药效讲，还不是最理想的．所以Ｃｅｌｇｅｎｅ并没有期望或打算把这个药做大，而是把精力和重心放在第二代药物，反应停类似物，Revlimid的开发上．

２００４年，Revlimid　获得ＦＤＡ上市批准．新的成长亮点开始显效．１９９８年就获得批准的Thalomid的销售有几年继续冲高后开始往下滑．主要原因是因为有同类产品Ｒｅｖｌｉｍｉｄ开始替换销售．而且增长很快，据统计，2005年，Thalomid销售为3.89亿美元，2006年大约3.6亿美元，2007年销售下降至2.7亿美元。此后又有所回升，２０１２年销售仍有３亿多美元．

Ｃｅｌｇｅｎｅ的第二代产品Revlimid的销售涨幅比第一代产品要大．其主要原因是由于具有化学机构专利保护的Revlimid，临床疗效颇佳，市场需求大，加上Celgene公司的学术推广，促销有力。 该药自2004年获准上市后销售一路上升。成为公司的摇钱树。 销售第一整年过亿，第二年近3亿美元，第三，四年即冲突十亿美元进入重磅药的俱乐部。由于该药定价较高，每人每年度治疗用药需要16万美元。所以几年下来，公司季度销售达到10亿美元。最新统计显示，Revlimid的销售仍然涨势不减，今年预计将达到40-42亿美元。这是反应停衍生物作为新药上市后的巨大成功。

从反应停及其类似物，开发出新的适应症，并打开肿瘤特色药的市场，成为多发性骨髓瘤和血癌的重要治疗药物，使得原来无法治疗的疑难疾病得以有效控制和缓解。这种药物尽管在以往的历史中有很不好的记录和安全灾难。但当人们意识到，这种血管生长抑制剂相关的药物的弊端和特点，只要在患者和适应症方面有很好的选择和用药过程中的严格控制，是可以老药新用。发挥其最佳药效功能。

反应停及其衍生物再度上市且取得如此成功，给开发新药的企业高管和投资者很好的启发。老药新用，并不是只能小打小闹，做不出重磅药．只要有临床刚性需求．新适应症或衍生而来的药物结构改造，也是大有可为的。而且可以做出像Revlimid那样的重磅药。

反应停和类似物Revlimid的商业上的成功，在很大程度上首先要归功于Ｃｅｌｇｅｎｅ公司能坚持不懈地进行其二次创新和解决临床上未满足的需求．这个药物本身有很出色的体内外和动物人体数据．才让市场营销人员能有充足的数据和底气去推广该药．

Ｃｅｌｅｇｅｎ公司把让人恐惧，名声狼藉而撤离市场的老药，能做成临床上必须，医生偏爱，临床管用的特色药．营销手法还是相当高明．除了必要的学术和品牌推广手段外，还特设计严格的用药安全措施，打消患者的顾虑，同时排除所有可能出现的女性患者受孕的可能．这种严谨负责的态度的确让ＦＤＡ和怀疑者也不得不刮目相看．当初不看好这个项目，质疑公司战略调整，接受开发反应停及其类似物的人不再吭声．

Ｃｅｌｇｅｎｅ的创新研发做得很成功，其资本运作，全球化，并购及整合也做得不错．在中国，只花了五年时间，就让Revlimid　获得批准上市．这都是做得十分出色漂亮的．从研发到产业化，再做大作强，成为美国生物技术界的佼佼者．

现在的Ｃｅｌｇｅｎｅ公司已经属于生物技术产业的大公司，经过２０多年的努力，，已脱胎换骨，从一家名不见传的小公司，连续亏损的小公司，做成今天这么大规模，去年销售和利润分别为６０多亿和１６亿美元，市值６００多亿美元的公司．成为美国第二大生物技术公司，仅次于安进公司，实在是很了不起．公司高管理者领导有方，功不可没，公司董事会也很有眼光和耐心．当然对长期支持和信任公司的投资者来说也得到很大的回报．公司股票从几美元攀升到现在１４６美元，今年股票已翻倍．无论是公司的知名度和产品的品牌都已是响当当的．远远超过原先剥离的母公司，见证这种奇迹，只用了２０－３０年．很值得回味和借鉴．　

清歌一曲月如霜

青蒿素的发现与发明

“青蒿素之母”屠呦呦



刘丽琪 吴娟

2011年09月29日10:15 来源：《时代周报》

　本报记者 刘丽琪 吴娟 发自北京、广州

　　“呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。”这句诗出自《诗经》，其中的“苹”指的是蒿类植物。这就是科学家屠呦呦的名字的由来。或许是巧合，或许是冥冥中早已注定，在《诗经》产生近3000年后，这位叫“呦呦”的女科学家和她的研究团队，也正是从青蒿中发现了专门治疗疟疾的药物“青蒿素”，这种药在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命。

　　9月23日，国际医学大奖—诺贝尔奖的风向标—美国拉斯克奖将其2011年临床研究奖颁发给屠呦呦，以表彰她为挽救数百万疟疾患者所作的巨大贡献。这是拉斯克奖设立65年来首次授予中国科学家。

　　“在人类的药物史上，我们如此庆祝一项能缓解数亿人疼痛和压力、并挽救上百个国家数百万人生命的发现的机会并不常有。”斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员会成员露西夏皮罗在讲述青蒿素发现的意义时说。

　　消息传到国内，荣耀背后，一个和“两弹一星”齐名的“523”项目开始浮出水面，同时伴随的还有对屠呦呦本人的质疑。

　　缘起“523”

　　20世纪60年代初，全球疟疾疫情难以控制。此时，正值美越交战，两军深受其害。美国政府曾公开，1967-1970年，在越美军因疟疾减员数十万人。疟疾同样困扰越军，拥有抗疟特效药，成为决定美越两军胜负的重要因素。焦虑中的越南开始求助于中国。

　　1967年的中国，正值“**”期间，毛主席和周总理下令，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动，目的是要集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。由国家科委与总后勤部牵头，组成“疟疾防治研究领导小组”，1967年5月23日在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”。作为一个秘密的军事科研任务，“523”，成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。

　　1969年1月，时年39岁的中国中医研究院中药研究所的屠呦呦加入中医药协作组，她与军事医学科学院的研究人员一同查阅历代医药记载，挑选其中出现频率较高的抗疟疾药方，并实验这些药方的效果。

　　在这个过程中，“青蒿”引起了屠呦呦的注意。

　　青蒿，民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常见。

　　早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的抗疟功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

　　1971年下半年，屠呦呦正是从《肘后备急方?治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发，古人为何将青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮中药之法？屠呦呦意识到，高温提取可能破坏了青蒿中的活性成分。于是，她重新设计了实验过程，改用沸点较低的乙醚为溶剂。

　　这个细节，成了解决问题的关键。1971年10月4日，在经历了190次的失败后，屠呦呦终于获得了对动物体内疟原虫抑制率100%的青蒿中性提取物。

　　用乙醚提取这一步，至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。

　　“屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。”广州中医药大学教授李国桥对媒体说。

　　从神奇的小草中提取的青蒿素及其衍生物，对恶性疟疾、脑疟有着强大的治疗效果、挽救了全球尤其是发展中国家数百万人生命的神奇物质，被饱受疟疾之苦的非洲人民称为“中国神药”。屠呦呦也被称为“青蒿素之母”。

　　“屠呦呦的贡献值得获取诺贝尔奖！青蒿素经受了时间的考验，并挽救了大量患者的生命，从而证明了从传统药物获得确定化学成分药物的价值。”生物学家、北大生科院院长饶毅告诉时代周报记者。

　　同学眼中的“三无教授”

　　这位造福几亿人、被称为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”的发明者之一，却是个实实在在的“三无”教授。没有博士学位，没有海外留学经历，没有中国两院院士光环，但历史没有掩埋智慧的光芒，2011年9月23日，全世界见证了属于她的光辉时刻。她的故事和她的名字一样，引起了世人的关注。

　　屠呦呦获奖的消息很快在她的家乡浙江宁波传开，她曾经居住的老房子还在，“据说要申请作为屠呦呦的故居”。

　　她的高中同学陈效中回忆说，屠呦呦是高二时从效实中学转到宁波中学的，在班上不声不响，经常上完课就回家，成绩也在中上游，并不拔尖。但屠呦呦有个特点，只要她喜欢的事情，就会努力去做。

　　高中毕业后，大家都考到了北京，陈效中考上了清华大学，屠呦呦考上了北京大学，读的是生物药学，当时这个专业比较冷门。毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作。

　　屠呦呦的丈夫李廷钊也是陈效中的好朋友，初高中也在效实中学读书，他毕业后到苏联留学，回国到北京时，见到曾经暗恋的对象还未结婚，就大胆表白了，而后他们有了一个幸福的家庭。陈效中说：“现在李廷钊在北京的钢铁研究院工作，家里的事都老李管，他是个很好的丈夫。”

　　“结婚后生了两个女儿，都很出色，大女儿在英国，现在剑桥大学做行政教务工作，小女儿很活泼，现在北京。”

　　说起屠呦呦，陈效中说起了几件趣事：

　　屠呦呦生活上是个粗线条，不太会照顾自己，一心扑在工作上。有一次，她的身份证找不到了，让我帮忙找找，我打开她的箱子，发现里面东西放得乱七八糟的，不像一般女生收拾得那么停当。同学们见了后都笑话她。她家务事不灵光，成家后，买菜、买东西之类的事情基本上都由先生做。

　　还有一次，我们几个人来宁波开会，她因为还要出席一个重要会议，多留了一晚，第二天单独坐火车回京。结果，发生了一件非常好笑的事：火车停靠途中站点时，屠呦呦下车走走。结果，火车开走了，她竟然被落下了。

　　尽管在生活上是个粗线条，但工作中，屠呦呦十分严谨，兢兢业业。

　　她从参加工作起一直在中医研究所工作，在青蒿素研究上，花费了无数精力。屠呦呦后来身体不太好，与当时长期做实验有关。加入“523”项目的时候，她女儿才三岁，为了不影响研究，她把孩子交给老母亲抚养。

　　为了青蒿素，屠呦呦付出太多太多。后来关于青蒿素究竟是谁发明的，引起过一番争议。对此，屠呦呦曾向陈效中表示，那些日子她很不开心。

　　争议从未停止

　　有关青蒿素的发明一直饱受争议，2009年，屠呦呦发表了由她编著的《青蒿及青蒿素类药物》后，同样参加“523”项目，并在改造青蒿素分子结构中作出关键贡献的中科院上海药物所研究员李英曾撰文称：这本书是为了宣扬中国中医研究院中药研究所和屠呦呦的功劳而写的，并不是为了全面介绍中国的青蒿素类药物而写的。“许多部分歪曲历史、无视当今现实，严重误导读者，影响极坏。应当给予揭露和澄清”。

　　李英在接受媒体采访的时候也表示这一发明此前曾获国家发明二等奖，并获香港、泰国等奖项，“但都是颁给集体”。

　　“因为"**"，中国的所有文章（无论是论文还是报刊上的文章），除了***的出版物和马列经典外，有段时间几乎都不标明作者，特别是个人作者，要么不标作者、要么用集体作者。为了平等而取消标明作者，带来其后更多争论，颇具讽刺意味。”饶毅告诉时代周报记者。

　　李英认为，屠呦呦用青蒿的乙醚中性提取物证明了青蒿的有效，是重要贡献，但屠呦呦对其他发明环节很难出力。

　　李英接受采访时表示：“屠呦呦的乙醚提取物有效确实再次激发了"523"研究人员对青蒿的研究热情。1973年，云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源，也先后用溶剂汽油等其他有机溶剂从黄花蒿中分离出有效单体，一种白色的针状结晶，以后正式命名为青蒿素。”

　　一个不争的事实是，中医研究院用屠呦呦提取的结晶做临床实验结果不够理想并有毒副作用。而云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过李国桥等人的临床验证，证明确实对恶性疟尤其是脑型疟有效。

　　那么，青蒿素到底是谁发现的？

　　有关这一点，李国桥说，据说后来变得私底下都说是自己提取出的结晶，但是提取出结晶不见得就是青蒿素。因为青蒿里面有7种结晶，只有一种是青蒿素，只有肯定了临床效果的才是青蒿素。如果临床上拿不出效果来，这种结晶就不是青蒿素，问题就出在这里。

　　不仅如此，李国桥在接受媒体采访时表示，事实上云南方面并没有采用屠呦呦的乙醚提取方式，他们只是受到北京中药所的启示。因此双方的“提取的方法完全不一样，各有各的方法，云南当时选用的是溶剂汽油等有机溶剂，使用以后就有粗结晶出来了”。

　　有关得奖之后的争议，屠呦呦的助手—中国中医研究院杨岚教授告诉时代周报记者：“屠教授尚未回国，获奖后也没有联系。”

　　而中国中医研究院院长办公室在记者说明采访意图后也挂断了电话。

　　但面对疑问，屠呦呦曾对媒体表示，青蒿素的事乱了，大家都要说是自己弄的，实际上这可能吗？科学就应该讲究实事求是的，所以呢我就不想再谈这些问题了，你要是信任的，就相信我的那本书，那里面已经说得很清楚了，我这本书实事求是，是根据事实写的。

　　“屠呦呦创造了用乙醚来制取青蒿素的方法，这是最原创最重要的发现，后来对青蒿的研究贡献也很多，但都是"锦上添花"。”全球最大的、以研究开发为基础的跨国制药企业之一的葛兰素史克（GSK）中国研发中心副总裁鲁白告诉时代周报记者。就在不久前，葛兰素史克授予屠呦呦“GKS创新日生命科学杰出成就奖”。此前，屠呦呦她已经收到拉斯克基金会的授奖通知。

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