中美GMP法规制度之对比分析（基础）

一沙一叶

这是一篇2010年的文章，算是一个基础介绍吧



摘 要：通过对美国GMP有关内容的深入挖掘，并从多个角度与我国GMP进行对比研究，找出我国当前GMP标准以及其实施和国外发达国家相比存在的差距。结论：必须借鉴美国等发达国家的经验进行补充与完善。
关键词：GMP；FDA；比较研究

Comparison and Research of GMP in China and US
Abstract:Through deep research in the U.S.GMP and comparison of China and the U.S.GMP in many aspects and different angles,we find out the gaps between China and foreign developed countries in GMP standards,enforcement and inspection.Conclusions:We must learn from the experience of the United States and other developed countries to supplement and perfect it.
Key words:FDA;GMP;comparison

GMP（Good Manufacturing Practice）是目前世界各国普遍采用的对药品生产质量管理全过程、全方位、全员进行工作或操作管理的法定的工作技术标准，是保证药品质量乃至用药安全有效的可靠措施，是全面质量管理发展到今天的标准化产物。众所周知，GMP对药品质量控制起到了非常重要的作用。目前，全球已有100多个国家和地区实行了GMP管理制度，而美国则是世界上第一个倡导和实施GMP管理的国家，在实施GMP的各方面均有着深入且丰富的研究和实践经验[1]。对美国的GMP进行深入地分析并和我国GMP进行对比，找到彼此之间的差距，对于提升我国GMP管理水平有着深远的意义。

1  立法进程的比较

1.1  美国GMP立法进程
美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，内容较详细、完备，标准高。和其他法律法规一样，美国对GMP修订程序为：利益相关人提出建议（颁布、修改或废除某法律法规），然后由FDA公布，由公众进行评议，FDA听取建议颁布草案，并再次公布，继续进行公众评议，公众进行听证，FDA对于公众问题做出解答，再由巡回法院支持或废除草案，最后由最高法院做出决定，法律法规定稿颁布并实施。美国在制订cGMP 等政策法规过程中，FDA作为公众健康的保护者会充分听取各方建议。在征求意见的过程中加强彼此的沟通，调动行业组织和学术团体的积极性，重视发挥他们的作用。不仅发挥了行业组织和学术团体的积极性，减轻了政府管理部门的负担，而且最重要的是加强了管理部门与企业或学术界的沟通，密切了双方的关系[2]。
1.2 我国GMP立法进程
我国法律规定，国务院行使“规定行政措施，制定行政法规，发布决定和命令”的职权。从国务院制订的《行政法规制定程序暂行条例》不难发现，行政法规的制定从规划、起草、审定到颁布实施的全部过程都是在国务院内部完成的。这个程序最大特点是强调国务院各主管部门之间在法规制定中的协调性，某一项法规要在各有关部门充分协商的基础上取得一致后方能最后通过，法规的实施细则则可以由主管部门独立完成。但该条例只字未提行政相对人。《国务院组织法》第10条规定：国务院主管部、委可以在本部门的权限内发布命令、指示和规章。这个过程和行政相对人也无关系。众所周知，公正性是行政行为最本质的要求，尤其对于关系到人民生命健康的药品，要做到这一点，必须为行政相对人设置事先、事中参与程序，其核心就是设定行政相对人辩驳行政主体行为的听证程序。由于我国行政程序法建设的相对落后，使得这一作为行政程序核心的听证制度尚未完全建立起来。在这样的法律环境下，我国任何一个版本的GMP制订与颁布都很少广泛征求药品生产企业的意见，也很少征求广大药品使用人群的意见，即使现在也把征求意见稿挂在监管机关网站上，“征求社会意见”，但如何征求，按什么程序，时限等限度等都没有规定，效率很低，也没有什么效果。
1.3  中美GMP立法进程对比
美国GMP 于1963 年颁布并实施，此后对其GMP 进行了不断的修订与充实完善。修订分为几个方面，首先是GMP原则条款本身，其次是不断补充GMP中有关分类产品的附录，最多的是不断对有关GMP实施的指南性文件进行修改和增补，使得整个的GMP体系变得丰富和充满活力，更为可贵的是在不断修订与完善的过程中，营造的全面质量管理标准化在药品生产企业实施的良好氛围，营造了GMP实施强大声势，促使企业不断改造自己的生产与质量管理体系，提高产品质量，也教育了全社会，把GMP是否真正实施当作一药品是否真正具有可靠质量的标志，动员全社会的力量来监督药品生产企业做好药品生产质量的管理工作。而我国的GMP制订与实施于20世纪80年代起步以来，真正有意义的修订只有两次，最为遗憾的1998年正式颁布实施的GMP至今已经10多年了。所以，我们应该充分借鉴美国FDA的经验，定期或不定期地对GMP进行必要的修订与补充，从GMP标准、GMP附录、GMP实施指南三个层次，动态化进行GMP标准的管理，使得GMP立法进程与水平不断提高[3]。

2  GMP立法原则的比较

2.1  美国GMP立法原则
美国cGMP主要体现在《美国联邦法典》（ CFR） 标题 21项下（简称为 21CFR）的210 和 211部分，是药品生产所要遵循的最低现行（The Minimum Current）标准。美国的 GMP属联邦法规，其修订需经过较复杂的法律程序。为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，GMP 的主条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。其制订所遵循的三项基本原则：
第一，普遍适用性原则。药品生产的GMP（21CFR的210和211部分）以及医疗器械的GMP（21CFR的820部分）适用范围涵盖所有的药品和医疗器械，也就是只要声称“具有药品或医疗器械属性的”都必须纳入GMP管理范围，或者，只要是FDA认定产品是属于这个范围的就必须纳入GMP监管范围，旨在保证所有这些产品的使用安全和有效。
第二，足够灵活性原则。在保持主GMP条款稳定的同时，鼓励立法创新。例如偏差调查（简称OOS），源于1993年发生在美国新泽西州法院的Barr判决。FDA在对Barr药厂进行现场检查时，发现其生产过程、清洁方法未经验证，没有充分地进行“错误调查（failure investigation）”，年度回顾也不完整。法官在对Barr判决书中详细阐述了逸出值、再取样、再检验、评估放行等OOS调查的各个方面，并最终确定OOS结果来源于实验室检验操作错误、非工艺或操作错误、生产工艺相关错误这三种基本情况，这也就为药品生产企业进行OOS规范的调查提供了基本框架。由于美国的法律体系是属于案例能成为法条的英美法系，因此Barr案例中的OOS调查就迅速补充到cGMP当中。这种立法的灵活性保证cGMP能够不断发展与改进[4]。
第三，内容的明晰性。美国GMP条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。例如1982年，7人因感冒而服用了强力对乙酰氨基酚胶囊（泰勒胶囊）最终导致死亡，强生公司为此发表声明在世界范围内召回3 100万瓶泰勒胶囊进行销毁。后来的研究发现事故的原因是一个被无意中打开的封口条，致使胶囊被氰化物污染。FDA发布了所有人用非处方药必须有防干扰包装的规定，条文明确，制药企业容易理解条文，类似事情再也没有发生过。
2.2  我国GMP的立法原则
我国1998版GMP第一条对GMP的立法目的做如下描述：第一条，根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。第二条，说明GMP是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。2009年我国国家食品药品监督管理局新版GMP征求意见稿对GMP的立法目的是这样阐明的：第一条，根据《中华人民共和国药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定，制定本规范。第二条，本规范是对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。不难看出，我国GMP的立法原则，比较笼统，指导性和操作性都不强[5]。
2.3  中美GMP立法原则对比
目前，美国等发达国家或地区GMP立法的基本趋势是：国际化、标准化、动态管理。这就要求我国在GMP立法过程中也要充分考虑这些问题。其一，更新理念，在GMP立法进程中，树立 “把质量建造到产品中去”（Building Quality into Product）的观念，只有这样才能真正建立科学的GMP标准。其二，树立动态的GMP思想。在建立GMP标准的时候，树立动态是存在于具体药品生产企业的具体生产工艺中的理念，药品质量风险存在于具体药品生产企业的具体生产工艺中，而不是有了洁净厂房就等于实施了GMP等错误观念。其三，树立GMP是发展的理念。GMP是一种不断提高、螺旋式上升的管理模式，没有最好，只有更好，因此现行GMP只代表了一定时期内的管理水平，时效性也是强调以现行GMP为依据。应重视GMP条款修改上的创新意识，修改GMP的源泉来源于丰富的GMP实践过程中，应善于发现并总结企业和监管两个方面在实施GMP过程中的新观念、新技术和新方法，如果这些被证明优于现行GMP标准，就应当对其进行总结，以指南的形式将其颁布，并逐渐将其变为现行的GMP标准。所以，GMP伴随着每个企业的生产质量改进而不断得到完善，从而保持GMP理念的先进性、制度的时效性[6]。

3  中美GMP内容的比较

3.1  中美GMP结构比较
美国cGMP层次分明，分为GMP标准主体、配套的附录和有关的指南文件，形成完整的GMP体系，大量而又具体的指南文件虽然不具有GMP的法定地位，但其制订和修订不需要通过复杂的法规程序，能及时体现科学技术的进步，体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求，成为药品生产企业实际的执行非常有价值的参考标准。另外，由于指南文件不具有法律地位，从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。美国GMP指南文件的内容通常根据以下三个原则来确定，可行性（企业可以执行），先进性（有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度），经济性（具有适当的性价比，即实施时，不得造成花费过大、负担过重、收益甚微，甚至根本没有质量和安全方面回报的状况）[7]。因此cGMP体系比较科学详尽，对GMP实施过程中的规定细化，可操作性强。而我国GMP则没有形成一个完整的体系，目前还缺乏配套的技术支持性指南文件，对许多规定泛泛而谈，很多细节未作规定。
3.2  中美GMP重点要求比较
尽管我国GMP规范（包括征求意见稿）和美国GMP法规涉及的内容大体上一致，都是针对药品生产过程中的四要素——硬件系统、软件系统、人员组织系统和现场管理系统的管理规范，但通过比对，就不难看出各自强调的重点仍然有很大差别。我国GMP仍然改变不了“硬件”重于“软件”的观念。而美国cGMP在硬件建设与标准方面描述与要求不多，但非常注重软件管理与现场管理的要求，强调对生产过程每一个工序的控制，以确保药品质量[8]。美国的FDA认为，由于生产设备的广泛同质化，药品的生产质量从根本上来说取决于职工的操作，因此人员在GMP管理中担当的角色比厂房设备更为重要，强调人员现场管理的责任制度更能保证药品的生产质量。在我国GMP中，对现场操作人员的资质有详细的规定，但对现场操作人员的具体职责却很少约束，这会导致具体操作过程中产生偏差。而美国的GMP中对现场操作人员的资格规定简洁明了，如要求“每位从事药品生产、加工、包装或仓储的工作人员，应接受培训、教育及有实践经验，并完成委派的各项职务”。同时，对现场操作人员的职责规定严格细致，保证工作现场的规范有序。
3.3  中美GMP特点要求比较
美国GMP采用风险管理方法，强调不同的生产工艺的风险是不同的。一个药品生产企业进行质量管理的人力和物力的有限性使其无法对所有药品和药品生产过程的所有方面进行同等透彻的管理。因此，必须根据产品和工艺对人类健康构成潜在危害的程度合理分配管理资源，最有效地将人力、物力、财力用于处理最主要的风险。cGMP提供了风险管理的理念与方法，使得风险管理很好地应用于了药品领域。而我国GMP强调全面管理，并脱离生产工艺实际，试图在GMP管理上搞“大一统”，忽视质量管理资源合理分配，即使新版征求意见稿的GMP也没有提供具体的风险管理的理念与方法[9]。
美国GMP质量体系比较完整，其完整性体现在两个方面：一方面是它提供了药品生产全过程的质量控制与保证系统；另一方面，FDA设计了一个完整的质量管理系统，对近年来出现的多种创新性生产方法和cGMP的各项要求进行了评价，以确保材料审查和实地检查的质量及两者的一致性，促进了质量保证系统的发展。而我国GMP几乎不存在什么体系，都是简单的要求标准的罗列，十分不便于改进。
在进行GMP管理的整个过程中，FDA始终坚持将科学和技术作为其法规制定和实施的重要基础之一。鉴于药学科学和生产技术领域突飞猛进的发展态势，FDA持续地对其当前政策标准中的科学基础进行彻底的再评价，从而确保在药品质量管理中能够融入科学和技术的最新成就，并促进药品生产科技的继续发展。此外，FDA通过人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）和其他组织，与各国有关药政管理机构开展合作，不断改进本国cGMP，使其具备国际性。而我国GMP几乎没有自己的特点，开始是断章取义地仿效美国GMP，之后的征求意见稿又简单模仿欧盟的GMP，一个没有特点的GMP是没有生命力的，因为既不能体现当前本国药品生产与质量管理的现实，也不能给发展国家GMP指明前进的方向[10]。

4 美国GMP对我国GMP实施的启示

通过以上与美国GMP的对比，参考国外发达国家GMP的管理标准，对我国GMP的改进和实施可以得到以下启示。
4.1  加强国内GMP的时效性管理
为保持美国GMP理念的先进性、制度的时效性，美国FDA 规定每3 年重新修订一次GMP[11]。而国内自1998年制定GMP以来，执行了近10年，直到近几年才开始进行修订。国内GMP标准修订没有好的制度，也没有切合实际的检查周期，导致国内药品生产企业的质量管理水平严重落后。因此，要建立良好的GMP修订制度，须从以下几点入手：
其一，考虑到GMP标准的稳定性与我国实际国情，GMP修订周期可定为5年，而附录修订周期为3年，实施指南修订周期可定为1年，确保GMP始终处于动态，也有利于提升医药行业及全社会对GMP的关注与重视。
其二，将对企业的GMP复查周期确定为2年，最后1年给企业准备实施新的GMP留下空间。检查标准除了GMP标准外，还应参照新修订的附录和指南，确实检查效果的时效性。
4.2  加强我国GMP对特定药品操作的指导
药品的类型多种多样，工艺特点各不相同，生产过程的质量控制也各有特点，美国FDA在GMP主体章节的基础上，根据不同类型医药产品的特点和生产工艺特点制订了多项专门的规范或指南，如针对生物制品的cGMP、灭菌工艺生产的无菌制剂的cGMP、造影剂生产的cGMP、医用气体的cGMP等20 多项特定规范或指南。而我国虽然新修订的GMP有了5个新附录，无论从形式到内容都是不充分的，因此，针对不同类型药品的工艺特点，制定和完善特定的有针对性的指导文件的制订，成为我国实施好GMP的关键。
4.3 鼓励GMP创新
遵循药品GMP是最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态。其不仅要求药品生产企业符合现行的规范，而且还需能够持续的创新，确保控制手段和方法紧跟科学发展和技术的进步。美国FDA采用指南拉动的模式，贯彻动态管理的基本思想，将药品GMP检查、评估看作是促进企业不断进步和创新的重要手段。FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新，发现并推广实践中值得鼓励的控制手段和方法，将其编写成指南文件。通过这些指南文件传达给企业，同时提高GMP管理水平。美国FDA颁布的指南文件并不具有强制性，仅体现FDA对某一专题的最新观点，允许企业采用其他的方法和手段。由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况，因此，在实施过程中除严格监督管理外，主张企业与管理部门沟通，过程的控制与实际结果应保持一定的灵活性。例如，当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥，是否在一定条件下允许生产最终灭菌产品的问题，应从工艺过程及控制进行风险分析，然后做出在何种条件下允许或不允许的结论[12]。而我国药品GMP缺乏实施的配套文件，在掌握的标准方面过严或过宽的状况比欧美等国更为严重。在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果，鼓励企业不断创新，是我国应该借鉴的一个重要方面。
4.4  强化药品安全有效的前期控制
药品是生产出来的，更是设计出来的，发达国家的GMP等标准化管理有着向药品生产前期（药品研发阶段）延伸的趋势，欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度。药品注册批准前的GMP现场检查，其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只审核上报的注册资料，将资料审核中的问题通知GMP检查员，由检查员进行现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展，体现了药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念，新药研发的后期通过注册审批，走向市场，这一环节的控制是用药安全的重要保障，实施批准前的GMP现场检查，从一个侧面体现了全面质量管理的基本思想。

5 结语

从渊源上看，实际上我国的GMP是以外资或中外合资制药企业为模式来推动的，标准也是借鉴欧美发达国家的版本来制定的。但是，问题在于我们不仅应从形式上进行模仿，更重要的是只有理解并掌握发达国家GMP的精神实质，完整而又大胆地借鉴国外发达国家的经验，才能真正提高我国GMP管理水平，提高我国药品质量，保证人们用药的安全有效。

syhorchid

GMP管理水平有待提高

东方文明

一篇好文，赞一个。

彩虹

我们不仅应从形式上进行模仿，更重要的是只有理解并掌握发达国家GMP的精神实质，完整而又大胆地借鉴国外发达国家的经验，才能真正提高我国GMP管理水平

说得好啊

毛毛球

中国模仿很强，实质就。。。