转——从“仿制药质量一致性评价”说开去之药用辅料篇

zhulikou431

发泄牢骚多于技术讨论；
2、文中如出现的硬伤请谅解，本人非专业制剂人员；
3、不针对任何企业和部门，仅代表个人意见。
2013年12月31日，中检院下属的仿制药质量一致性评价工作办公室（下简称办公室）发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法（截止2014-02-21）。之前有发牢骚谈及，在“物质基础和技术”尚未健全前开展仿制药质量一致性评价，对制剂企业是个严重的挑战和负担；挑战源于企业的综合素质要跟的上仿制药质量的提高以及提高质量带来的研发、工艺、GMP等一类变更，而负担则来源于许多本不不是制剂企业所需承担或主要承担的工作，比如辅料的质量及控制。
业内对药用辅料的规范管理的呼声早已不是一天两天了，早起的统一文号管理，到后期的DMF备案管理；而同时，由辅料引起的药害事件也不是一件两件了，齐二药、毒胶囊都是由于辅料的质量低下以及监管不力造成的。2005年7月CFDA曾以征求意见稿颁布了《药物辅料管理办法》，之后不了了之；在2006年，SFDA颁布了《药用辅料生产质量管理规范》，作为强制性的法规对药用辅料生产进行约束，可是执行落后，声音渐行渐远；至2012年4月，毒胶囊事件发生，随后，国家局于2012年8月出台了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，以文件通知的形式进一步加强了辅料管理，提出“按风险控制管理的双轨制”的监管理念。其依据是依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等，唯独没有提及征求意见搞的《药物辅料管理办法》和2006年3月印发的《药用辅料生产质量管理规范》，也没有类似的局令出台。对辅料管理的落后可见一斑。时至今日，“仿制药质量一致性评价”工作虽尚未全面展开，但是不管你企业和管理部门愿不愿意看到、愿不愿意遇到，辅料的种类、来源、质量都会影响到仿制药的质量，尤其是影响到口服固体制剂溶出度和生物等效性的关键因素，是困扰我们管理部门、审评部门和企业工作的一大难题。
1、药用辅料的管理尚未有规范、系统的法规
在2010年药典附录，新增了“药用辅料”这一章节，并进行了定义：“药物辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除了活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质”。此辅料仅仅涉及制剂，却造成了很大一部分管理的盲区：原料药的起始物、原料药的中间体、中药材、中药炮制品、中药提取物等等等等算做辅料么，如何管理和进行质量控制。在国食药监办[2012]212号《加强药用辅料监督管理的有关规定》的文件中，提到“双轨制”，即药用辅料实施分类管理：对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。其种类目录分批公告。可是到今天，也没见此工作继续下去，实施文号和实施备案的辅料目录一直没有现身，使得企业就是想推进所使用辅料的管理规范，也申报无门。药用辅料的管理尚未有规范、系统的法律法规，造成企业，尤其是制剂企业对所使用“辅料”是否是“药用辅料”，是否合规都倍感模糊。
2、制剂企业使用的辅料来源混乱
制剂企业所使用的辅料来源可谓是五花八门，有使用有批准文号的，有使用进口无文号的，有使用食品级的，有使用化工级的，还有使用化妆品级别的，有注射剂企业使用的“注射剂用药物辅料（中国药典2010年版附录2）”的，也有不使用“注射剂用药物辅料”的.....仅仅是所谓的“级别”就不下几种，让人眼花缭乱，无从选择，就更别说类似辅料的分类使用了，仅淀粉就有（原）淀粉、环糊精淀粉、预交化淀粉等等。这些辅料的使用是否“合法”，是否符合相关管理部门的要求，在非技术的“证明性文件”里都是模糊的定义和管理的，多是出现在指导原则和电子刊物里，而非管理法规和文件里，以至很多同行，都会对自己制剂所使用的辅料，尤其是没有文号的进口辅料的合法性进行质疑，很是头疼。
3、药物辅料质量标准来源复杂、水平低下
因为历史原因、辅料的分类管理模糊混乱等因素的影响，我国药物辅料的质量标准嘈杂且混乱不堪。就据我的知识范围内，药物辅料存在着药典标准（2010年版）、部颁标准、地方标准、USP/EP/JP标准、企业标准、国标/食品/化工标准等一系列的标准，且水平高低层级不平，有着极大的区别。有着法律效力的药典2010年版本，辅料标准大概120左右，而USP/NF草草的数下，也有近几百个（600个+）辅料标准，现有的辅料标准体系无法满足企业的实际需求。至于标准水平就不用提了，那些USP/EP辅料所测定的杂质，很多都是我们闻所未闻的，控制的方法也多是较为先进控制方法，如液-质连用，ICP-MS等。更别说还有一直困扰我的所谓“注射用药用辅料”到底该设计一个什么样的质量概况才能符合监管的需要。我国药用辅料质量的低下，直接影响到制剂企业的药物制剂的工艺的稳定性，药品制剂的质量和溶出度，生物等效性。
4、对辅料生产企业的监管能力低下
辅料生产企业的监管应该是药品制剂企业的审计和药监部门的监督检查双重监管，本该比制剂企业的单方检查更为严密。国外对药用辅料的监管采用的是DMF管理，同时关注用户审计、GMP以及药品注册过程中对辅料的监管等，并且大多数正在使用的辅料都收载于现行版本的药典中。我国监管部门目前来看工作繁重，任务不断，无暇顾及辅料企业；而制剂企业更是没有法律法规赋予其对辅料企业的审计权利，造成很多辅料企业不予配合，不提供或不完全提供所需的申报资料和审计资料，更别说在辅料工艺等变更后，自觉主动的报告给制剂企业了。因此很多制剂企业，更多时候很无奈的询问：我们的制剂中，使用的某某辅料进行了工艺变更，我要不要进行补充申请的操作呢？真是让人心酸又心疼。其实，回过头看，近些年的药害事件，大多是辅料引起的，对辅料企业监管的疏忽，也是造成我过辅料管理混乱的一大因素。
5、药用辅料无官方版使用指南
千呼万唤，CDE终于有了“药用辅料数据库”，可谓一大进步，可是，却没有官方版本的使用指南，也无类似FDA的inactive ingredients database可以查询到辅料使用量的数据库，企业所使用辅料所参考的指南，多是“中国药用辅料指南”等非官方版，因此，使得制剂生产企业使用辅料“选择多样”、“添加多样”的情况频频发生，尤其是在注射剂、眼用制剂中使用抑菌剂、防腐剂、增溶剂，带来极大的安全隐患。
在“仿制药质量一致性评价”工作即将“冲击”我们制剂企业的时候，制剂企业更希望我们所需的“资源”能够配合自身，进行药物制剂质量的提高和一致性工作，而不是所有的工作一味的扔给制剂企业，制剂企业无力也无技术承担“对口服固体辅料进行精制以满足注射用的要求”类似工作，也无力承担对辅料进行统一管理和统一标准化的工作。鉴于药用辅料工艺的稳定性和质量的连续性会极大的影响口服固体制剂的质量，尤其是体外溶出度和生物等效性，因此，借助“仿制药质量一致性评价”的东风，建议有关管理部门和技术部门以此为契机，开展对我国药用辅料的统一规范工作。使得我们的仿制药水品在提高的同时，至少有一项“物质基础”是同时跟进和配合的。
1、及时正式实施药用辅料的“双轨制”管理，明细对文号管理和对备案管理的药用辅料的风险控制理念、辅料的来源、辅料的分类以及申报资料要求，开展辅料的DMF管理；采用合适的CTD格式进行对技术的要求，尽快制定针对药用辅料的法律法规，并写入将要修订的《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》。
2、在建立合适的法律体系的基础上，采用制剂企业审计+动态GMP核查+制剂注册时辅料的有因检查，对药用辅料厂商进行监管；针对同一辅料同一厂家多家制剂企业使用的情况，也可以采用有资质的第三方进行审计，并公布审计结果，提供统一的技术资料。
3、明确制剂企业和药用辅料企业的职责，尤其当辅料生产企业的“原材料”进行变更时，因由辅料厂商及时进行研究，评估期变更对药用辅料质量概况的影响，及时备案变更信息，包括变更所进行的研究，并及时通知和抄送制剂企业。厘清相互指责，规范管理。
4、建议在进行仿制药质量一致性评价的同时，要求制剂企业上报所使用的药用辅料信息，如生产厂家、型号、批号，并及时通知药用辅料生产厂家，要求辅料厂商提供相应的技术资料，与制剂质量同时进行评价，并根据结果进行相应的标准提高，逐步完善药用辅料标准的质量和数量，达到提高辅料质量和制剂质量的双重效果。虽然工作量和工作时间会相应延长，但是对仿制药整体质量的提高和药用辅料的质量提高有长远的帮助。
5、借中国2015版药典的东风，以及相应的在“仿制药质量一致性评价”工作中对质量进行的研究，统一和提高2015版药典中辅料的质量标准的数量和水平，并统一药用辅料标准，逐渐取消各级的质量标准，保证药物制剂的安全性和质量的稳定性。
还是那句话，“仿制药质量一致性”（其实关于名称，我更愿意学日本，叫“仿制药质量再评价”）工作是一个综合、复杂、长期而又充满了科学的工作，非一朝一夕能够完成，我们制剂生产企业不能望而生畏，因为其复杂性、长期性、以及不可预估的费用而退步不前，毕竟我们制剂企业才是药品质量的第一责任人；也希望相关技术部门切勿急功近利、重政治指标而轻科学研究，沉下心来，和企业一起，对与仿制药质量相关的因素进行统一的研究和评价，并借助一致性评价工作，提高我国的药用辅料、包材等质量，建立相关的数据库，真正使得我们的仿制药在可及性和质量上都前进一大步。

小李飞刀

说的不错。

xiaoshuo101

大家可以看看原创，开头有第1条，
楼主是从第2条开始转载的，删除了第1条。

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