有奖讨论：原料药设备清洁验证的批量问题？

pharm1234

能说明为什么“所有东西投下去有几百公斤，但最终的产出量只有几十公斤”，配制过程中还有其他工艺吗？

pharm1234

我觉得这里需要考虑清楚一件事，需要定义“生产设备内部最终产物”是什么，不应该武断的说“产出量和投料量”。例如液体原料药、且配制过程仅是混合，那么二者“投入 产出”在量上还有区别吗？

个人认为，在特有前提下，使用投入、产出量均可用于MAC计算，例如，假设残留物可均匀的混合到下配料中，并且配料的损失原因明确，同时残留物同样被损失掉！

如果配料过程发生反应导致，部分物料以气态、粉尘等等方式损失，则应该以最终产品的量为基础进行计算。

最后，想说的是楼主举得例子的 不恰当！！
不需要回帖奖励，谢谢！！

yuansoul

@pharm1234  呵呵 难道只有制剂才存在交叉污染的可能性吗？你到底是不是做药的！！ 安全性是控制残留量的一种手段，确保药品质量。 谁说没人管，CFDA GMP 附录-2 原料药 就有详细规定！  发表于 2 分钟前   


安全量？

第三十三条  污染的控制：

（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。

（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。

（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。

yuansoul

pharm1234 发表于 2014-3-24 15:28
我觉得这里需要考虑清楚一件事，需要定义“生产设备内部最终产物”是什么，不应该武断的说“产出量和投料量 ...

同意观点，不需要回帖奖励。谢谢。

静夜思雨

pharm1234 发表于 2014-3-24 15:12
能说明为什么“所有东西投下去有几百公斤，但最终的产出量只有几十公斤”，配制过程中还有其他工艺吗？

原料药的合成反应就是这样的啊，这不是制剂产品。

syrtpy

指的是最小产出量，可以对原料药品种进行风险分析，如是高活性的，可以定个限度，否则，就用PH，目测，擦拭就可以。

yuansoul

静夜思雨 发表于 2014-3-24 18:37
原料药的合成反应就是这样的啊，这不是制剂产品。

我看懂了

静夜思雨

yuansoul 发表于 2014-3-24 21:10
我看懂了

你要没看懂就不是火星人了。

yuansoul

静夜思雨 发表于 2014-3-24 21:15
你要没看懂就不是火星人了。

“  @pharm1234  谢谢 解释！  发表于 昨天 20:0”  这句没看懂

藏域闲居

静夜思雨 发表于 2014-3-15 12:25
ICH专家问答可以提供一下么？谢谢！

fda 的清洁验证指南里有明确说明的

藏域闲居

不明白的是，10ppm的理由是什么？   10ppm残留都是杂质的话也只有0.001%， 有必要控制那么严格吗？

藏域闲居

ich指南里有关对杂质的论述中 对小于0.1%的杂质，没有要求去进行 结构、毒理等的研究了。 说明“一般情况下”小于0.1%的杂质对主药的影响不太大了。 但是 为什么中国GMP要求用10ppm来控制残留限度呢？ 不理解，是否有专家明示一下？

藏域闲居

kington 发表于 2014-3-14 17:26
1、专用设备，采用目测无残留的标准是可以接受的（ICH专家问答里面有类似的描述）；
2、最大日剂量的1/10 ...

10ppm的 理由是什么？

kington

藏域闲居 发表于 2014-4-2 13:54
10ppm的 理由是什么？

10ppm是目前制药企业界内普遍接受的限度标准之一，是分析方法客观能达到的能力。虽然在规范中没有明确规定，但在相关的指南性文件，如我国的《药品GMP实施指南》、FDA《清洁验证指南》等指南性文件只都对这一原则进行的阐述。

藏域闲居

谢谢解答。但是还是不明白。我们不想要“原则”，“原则”是不会有错的规定，为什么不是1ppm呢？那不是更保险？  想知道的是这么定的理由是什么？为什么这么要求？

wujia19832008

来学习下         

源泽

应该是指产出量        

liulongtan11

目视检查只是一个补充；
淋洗水的标准：10ppm；    微生物限度
擦拭法：根据10ppm，最小批量，与设备的接受面积，计算出每平方厘米的残留量，同时做擦拭回收率的验证，分析方法的验证。  微生物限度。

tingxiao

1 批量指产出量
2 所谓1/1000指日治疗量的千分之一

ggsnow

关于1/1000有两种说法，一种是基于日治疗剂量的1/1000计算，另外一种是1000ppm，这个是来源ICHQ3杂质限度，2003版生产验证指南中也是如此描述，太老了可以参考下，在第533页。
(2)化学残留可接受限度
     ①总残留量。根据 ICH(人用药品注册技术要求国际协调会) 和FDA(美国食品与药品管理
局) 指南《新原料药中的杂质》：“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于 0．1％”来确定
总残留量：
     设备中的总残留限度＝最小批产量×0.1％
     《新原料药中的杂质》中的标准适用于单个杂质，即用在这里的总残留物限度，也就是
所有单个杂质的总和的标准限度。
     如车间中的最小批产量是 160 kg ，则设备中的总残留量为
    160 kg ×0.1％＝0.16 kg ＝160 g。
     但是对于一些高致敏或强毒性的API，就不能用此方法进行计算，因为即使是少量的残
留物也会导致严重的后果，因此残留限度应依据残留的前一产品或清洁剂的已知毒性和安全
性数据( 医疗研究) 来确定。一般用无可见影响的量(NOEL) 来计算前一产品在清洗后的设备最
大允许残留量(MAR)
而在APIC清洁验证指南2014中如此描述。意思大致上其实与药品生产验证指南一样
Remarks: The ICH impurity document (Q  3) indicates that up to 0.1% of an
individual unknown or 0.5% total unknowns  may be present in the product being
tested.  
 注：ICH 杂质文件（Q3）指出，在被测试的产品中，单个未知杂质可以达0.1%，总未知杂质可以达到0.5%。
A general upper limit for the maximum concen tration of a contamin ating substance in
a subsequent batch (MAXCONC) is often se t to 5-500 ppm (100 ppm in APIs is very
frequent) of the previous pr oduct into the next product depending on the nature of
products produced from the individual  company (e.g. toxicity, pharmacological
activity …).  
根据各公司所生产产品的属性不同（例如，毒性、药物活性等），从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm（原料药中
100ppm 是很常见的）。