【讨论】新药研发关键点到底是什么？

zhulikou431

我了解了一下，有说合成关键步骤是终端产品的精制和纯化工艺；质研的关键步骤是方法学的建立及验证；制剂的关键步骤是处方工艺和验证工序。但是更具体指的是什么我不是很明白，大家畅所欲言啊！

林林林

质量源于设计，比如原料药工艺人员把关键工艺参数和杂质都研究好了，质量研究人员就是体力活了；工艺人员把关键的一个杂质没有分析进去，质量研究人员就是白忙活。所以说原料研究关键在合成。

驰骋天下

质研的关键步骤是方法学的建立及验证

在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。
1、        质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。
1）遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
2）若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
    3）质量标准草案的初步建立。
2、质量标准的方法学验证：
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。
讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2）系统的方法学验证：
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）：
性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证；
有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
    其中重点是有关物质和含量的方法学验证。
有关物质验证的内容有：
系统适用性：
取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应
符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分
析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不
大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾
因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：
空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。
检测限与定量限：
一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。
线性关系试验：
    至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于自身对照浓
度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
    若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试
验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：
只做重复性和中间精密度即可。
溶液稳定性：
准确度：
一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替。
在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这样可以直观比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
关于强制降解试验中物料平衡的问题：
①首先，降解强度为10%左右，不超过10%。
②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。
③做峰纯度检查（二极管阵列检测），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。
④计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。
3）出具三批中试样品检验报告书。

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