治疗丙肝新药的研究进展

毒手药王邓智先

导语：蛋白酶抑制剂以NS3-4A蛋白酶为靶点，可将病毒多蛋白裂解为其组成部分，主要是该病毒的非结构蛋白。如果阻断该作用，也就阻断了病毒的复制和内部传播。NS3-4A抑制剂可恢复感染肝细胞的先天免疫信号通路。

标签：丙肝  治疗

     3月13日，澳大利亚阿德莱德大学Michael Beard教授对当前治疗丙肝新药的研究进展进行了总结，现将主要内容编译如下。
     1.蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂是正在研究的抗-HCV三大类药物
     2011年以前，HCV的治疗药物为干扰素和利巴韦林。这两种药物，通过调节免疫系统或开启细胞内的各种抗病毒基因，建立了一个不利于病毒复制的环境，实际上是针对宿主细胞。由于药物作用于体内的每一个细胞，因此这些药物有许多副作用。
     新的直接作用抗病毒药物可直接靶向病毒，这一点有很大的优势。在直接作用的抗病毒药物中，蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂是正在研究的抗HCV三大类药物。
     蛋白酶抑制剂以NS3-4A蛋白酶为靶点，可将病毒多蛋白裂解为其组成部分，主要是该病毒的非结构蛋白。如果阻断该作用，也就阻断了病毒的复制和内部传播。NS3-4A抑制剂可恢复感染肝细胞的先天免疫信号通路。已知NS3-4A 蛋白酶可攻击部分先天免疫信号通路并使其关闭，这起到了双管齐下的效果。
     NS5A是参与病毒的复制以及病毒体装配的蛋白质，但该蛋白的作用机制尚不明确。NS3- 4A蛋白酶是由病毒产生的一种酶，如果使一种酶失去活性，我们很容易研究该酶的作用机制。NS5A蛋白由病毒编码，但它不是一种酶，无任何酶的功能。
     如果以NS5A蛋白为靶点，可中断病毒复制和组装重要的部分生命周期。NS5A蛋白通过改变细胞膜帮助建立复制工厂，我们称之为“细胞膜网络”（病毒复制在细胞膜网内进行）。NS5A蛋白还可转运病毒基因组到组装点，如果阻止该功能，即可阻断病毒的组装和复制。
     NS5B聚合酶抑制剂包括核苷抑制剂和非核苷抑制剂。核苷抑制剂通过抑制NS5B RNA聚合酶（负责细胞内病毒RNA的复制）发挥作用。该类药物中，核苷抑制剂直接针对聚合酶的活性位点，而非核苷抑制剂靶向活性部位外位点，改变NS5B聚合酶的构象，使其丧失功能。
     2.宿主细胞因子也是潜在的抗-HCV靶点
     还有另一类药物—宿主细胞因子，其也是潜在的药物靶点。病毒利用宿主细胞因子进行复制，如果以这些宿主蛋白为靶点，可以抑制蛋白的复制。目前针对抑制这些宿主因子做了不少的努力，但仍不如上述讨论的药物有效。
     该类药物代表之一为microRNA-122。该类小RNA存在于细胞中，具有调节正常细胞基因转录功能。HCV劫持这种miRNA-122并利用其优势，帮助稳定自己RNA基因组。研究人员使miRNA-122失去活性后，发现可阻断病毒复制。在动物研究中，将抗microRNA引入黑猩猩的肝脏，结果显示可显著减少HCV的复制。
     另一个引人关注的因子是水飞蓟宾，为一种奶蓟提取物，目前市场上销售的为利肝隆-SIL。一些患者干扰素治疗无效时，奶蓟提取物可攻击病毒的NS4B蛋白。HCV中NS4B蛋白在膜网络结构再次形成是非常重要的，如果破坏了膜网络结构，即可抑制复制。
     上述为宿主细胞因子作为潜在的抗病毒方案的标靶的例子。问题是，如果以一种宿主细胞因子为标靶，还需要考虑其他的效应，如脱靶现象效应。如果是在其他进程中非常重要的酶或宿主细胞因子，应注意其是否产生更多的全身效应。
     3.NS5B核苷抑制剂是新的最有效的抗-HCV药物
     NS5B核苷抑制剂可能是目前最有效的抗-HCV药物，其可致HCV复制最大程度的减少。最近在美国获批的Sofosbuvir，对抗HCV具有显著的疗效。在无干扰素的情况下，当其与NS5A抑制剂配对联合治疗时，持续病毒学应答率>90%。
     
     虽然该药可能不适用于所有人，但对大部分人来说，无干扰素的治疗方案终止HCV的时代已经来临。

邵帅

丙肝疫苗研究的进展业挺快的吧

彩虹

了解下。。。。。。

syhorchid

谢谢分享