药物性肝损伤危害严重

毒手药王邓智先

——用药少而精，慎重使用和及时停用肝毒性药物是防治对策
　　□ 本报记者  白  毅

　　

　　在近日召开的以“消化系统与肝病药物的药源性疾病与安全用药”为主题的第六届药源性疾病与安全用药中国论坛上，与会专家围绕药物性肝损伤（DILI）的临床研究和诊断、防治等问题展开探讨，希望推动我国相关工作达到国际先进水平。

　　危害严重值得重视

　　“DILI是医源性疾病最主要的类型。目前，有900种以上的药物明确可以导致药源性肝病。”中国药学会医院药学专业委员会副主任委员、北京大学第三医院药剂科主任翟所迪教授谈到，DILI是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。包括药物直接或间接作用所致，如患者原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则更易发生肝损害，严重者危及生命。“美国食品药品管理局（FDA）1975~2007年撤市的77种药物中，以肝损害药物为最多，达11种（占14%）。国外报道的DILI发生率占所有药物不良反应病例的10%~15%，仅次于皮肤黏膜损害和药物热。一般人群中10%、老年人群中40%的肝炎为DILI所致。

　　中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组组长、上海市重点专科南京军区临床肝病研究中心主任陈成伟教授表示，DILI是最主要的药物不良反应之一，越来越引起医药界、制药业、管理部门和公众的重视，成为药物审批失败、增加警示以及撤市的主要原因，。其发生多具有不可预测性，发展为急生肝衰竭（ALF）者病死率可达75%。“在我国，DILI远未引起足够的重视，过度和滥用药物成为当前DILI的重要原因”。

　　北京大学人民医院副院长、北京大学肝病研究所所长、中华医学会肝病学分会主任委员魏来教授也认为DILI应引起重视，2013年研究表明，我国导致DILI的药物居首位的是抗结核药（31%），第2位是补充和替代药物（草药）（19%），第3位是抗生素（10%）。

　　专家均表示，中草药和保健品引起的DILI应特别引起重视。陈成伟介绍，丹麦报道其为16%，2011~2012年美国药物肝损伤研究网络（DLIN）注册登记中已增至20%，国内一些科室甚至达到50%。他特别强调，要重视含吡咯双烷生物碱和石蚕属植物引起的肝损伤。

　　肝窦阻塞综合征（SOS）属于少见严重疾病。中华医学会消化病分会肝胆协作组副组长、安徽医科大学第一附属医院消化科许建明教授开展的全国中心回顾性调查（2010~2011）表明，我国住院SOS病例的主要病因是中草药，其中以土三七最多见（35%~62%），提示有必要开展中草药吡咯类生物碱单体成分的毒理学研究及其诊断方法。

　　国际探索不断进行

　　陈成伟表示，尽管DILI相关工作起步不久，但国际上已取得很多成果，如在流行病学研究与资料、发病机制研究（包括药物基因学研究、I和II项药物代谢酶和药物转运体、线粒体氧应激相关酶的遗传多态性、组织相容性抗原的遗传多态性、氧化应激作用、线粒体损伤、适应性免疫攻击的作用）、药物临床试验中的DILI的判定和停药原则、DILI诊断、最新的生物学标志与DILIN、LiverTox网站的建立等方面都卓有成效。

　　比如，对于药物上市前临床评估，Hy’s法则已成为FDA新药研发评估中评价肝毒性的参考标准，也是众多医学和药学研究工作者信赖的医学判断准则之一。几位专家均介绍，符合Hy’s法则包括以下3个方面：药物可导致肝细胞损伤，通常表现为谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高>3倍正常上限(3ULN)或更高；在转氨酶升高>3×ULN的患者中，少数会表现出血清总胆红素>2×ULN，这些患者无胆道阻塞的证据，无胆囊或胆道疾病引起的指碱性磷酸酶增高，亦无肿瘤、吉尔伯特综合征或使用阿扎那韦等导致的糖脂化作用受损；没有其他可以解释转氨酶和胆红素同时升高的原因，比如甲、乙、丙型病毒性肝炎，酒精或自身免疫性肝炎，或是服用另外可导致肝损伤的药物。

　　在临床试验中，若发现1例属于Hy’s法则的不良反应是令人担忧的，出现2例则强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的DILI。

　　翟所迪表示，随着对DILI相关问题以及DILI细微差别越来越了解，逐渐形成以计算机为基础的工具，辅助FDA审查员对涉及肝脏毒性的药物做出决定，至今药物引起的严重肝脏毒性评估（eDISH）程序已经应用10年。

　　目前，对DILI的诊断没有明确的客观指标。陈成伟介绍，对于DILI临床生化诊断标准，2011年国际严重不良反应协会（iSAEC）组发布了《DILI标准化命名的国际共识》，将ALT阈值提高到5×ULN以上。iSAEC定义符合以下任何一条，可达到DILI生化学诊断标准：ALT水平≥5×ULN；碱性磷酸酶(ALP)水平≥2×ULN，特别是伴有5’核苷酸酶或谷氨酰转肽酶(GGT)升高，但没有骨病者；③ALT水平≥3×ULN，同时总胆红素≥2×ULN。

　　此外，FDA药物评价与研究中心（CDER）规定，DILI的生物标志物应具备以下条件：在出现临床表现前能判断可能出现的DILI；能对DILI预后判断提供指导；能提高对已经存在的DILI的诊断率；能区别DILI的轻重程度；能区分适应性和进展性DILI。

　　国内研究尚需努力

　　陈成伟谈到，就肝病学的研究热点而言，乙肝和丙肝研究已进入平台期。乙肝靶点仍仅限于多聚酶，治疗受限于药物的创新；丙肝抗病毒治疗则距无干扰素时代仅一步之遥。相比之下，DILI研究起步较晚，在国外较系统的研究也仅10年，太多的未知新课题等待探索。近年来，国内学者也做了不少开创性的工作，如复旦大学医学院胡锡琪教授提出了DILI病理半定量评分量表，有助于临床诊断；上海交通大学瑞金医院谢青团队在适应性免疫攻击在DILI发生中的意义和DILI临床与病理的关系方面做了有益探索；上海交通大学仁济医院茅益民教授团队在筹建我国HepaTox网站方面做了大量艰巨工作。

　　“但相比国外，国内DILI的研究工作相对粗糙零碎，缺乏系统化、标准化，甚至少数过于浮躁，急功近利。”陈成伟指出，如近年出现的个别指南、共识和诊治建议，由于资料零乱，缺乏高级别的证据，对临床医生指导作用相对有限。极少数建议因为证据偏倚和随意性，甚至对临床医生起到负面指导作用。他强调，相关指南和共识等一定要具有权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性，循证依据充分，才能指导临床。

　　许建明也表示，目前，不少国家都发布了药物性肝毒性临床监测报告，以及药物性肝损伤住院诊治年度报告，而我国尚属空白。在WHO肝毒性数据库中，我国尚无病例被录入，导致我国肝毒性的药物主要种类也不明。

　　许建明开展的急性DILI全国多中心回顾性病例调查（13个地区、1541例）、急性重症DILI病例全国多中心调查（16个地区、340例），初步明确我国药物性肝病住院诊治数有升高趋势，急性重症DILI死亡数和恶化出院数比例大，缺乏有效治疗措施。调查还显示，中药制剂是导致我国急性DILI及其致死的主要种类之一，需要特别关注，努力寻找临床研究的突破点。许建明强调，在深入探讨中，需要明确其中掺加化学药品的问题后，才能开展我国纯中药制剂肝毒性的专项研究。

　　目前，对于DILI还缺乏特异的治疗措施。许建明建议，虽然防治肝损伤的药物种类繁多，但多数疗效还需进行循证医学研究评价。而贯彻少而精的合理用药原则，慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物，是防治急性DILI的重要对策。

　　陈成伟认为，DILI的研究方向应着重于药物基因学研究以及对DILI预防的意义，氧应激、线粒体损伤在DILI发病机制中的作用，新的特异、敏感的生物标志物研究，以及DILIN全球合作对DILI研究推进的巨大作用、EDISH的推广应用对药物研发的重要意义等。这需要我国有志于DILI研究的肝脏病学专家和其他专家支持。

陵江舟子

要仔细阅读说明书，用药须谨慎。

syhorchid

防治肝损伤，任重而道远。