包装质量控制——输液类药品安全性的重要保证

毒手药王邓智先

对于输液制剂，包装是影响其安全性的重要因素。目前，我国输液生产采用的包装形式有三种，即玻璃瓶装、塑料瓶装和塑料软袋包装。随着公众对药品安全的日益重视，国家食品药品监督管理局已经加大了对注射剂的监管力度，提高了注射剂的进入门槛。输液生产企业应该更加注重输液包装的安全性，确保输液产品从生产到灌装，乃至到整个运输过程，都不能存在安全隐患。
　　在输液包装材料的选择上，输液企业应遵循以下三大基本原则：首先，应根据特定的处方，选择最佳的灭菌方法，再选择合适的包装材料；其次，包装材料对热不稳定不能作为降低无菌生产工艺要求的理由；最后，任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由。
　　输液企业在包材选择上应考虑四大问题：一是该材料是否能耐受相应的灭菌温度，即能否根据药品对无菌的要求，保证灭菌效果；二是该材料与药液的相容性到底如何，能否保证药品的质量与安全有效性；三是容器的密封性如何，是否能在有效期内保证药品的无菌性能；四是是否方便运输、使用等。
　　由于输液包装费用是输液产品生产成本的重要构成之一，为了降低成本，一些输液企业的输液包装偷工减料，如改小输液瓶瓶口，采用相应较小尺寸的胶塞和低成本的玻璃配方，减少瓶子的壁厚，甚至连输液包装的塑料瓶、软袋也出现改小瓶口，降低瓶壁厚度、膜厚度的趋势。加强输液类产品包装的监管，确保产品的安全性至关重要。
　　目前为了控制液类产品包装的质量，国家局相继出台了关于液类产品包装的YBB标准，如YBB00012002低密度聚乙烯输液瓶，YBB0002002聚丙烯输液瓶，YBB00102005三层共挤输液用膜（Ⅰ）、袋，YBB00112005五层共挤输液用膜（Ⅰ）袋，YBB00032005钠钙玻璃输液瓶等。中国医药包装协会曾经发出了相关建议：塑料输液容器、接口、内盖等产品在申请药包材注册和再注册时，提交的原辅料组成成分，除主要粒料成分外还应包括抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂、溶剂、染料等；对于所使用的所有原辅料以及生产过程中有可能引入的成份，参照欧盟《直接接触的塑料包装材料指南》的要求提供安全性评价资料；对于在临床使用时有可能加入其它注射剂后输注的输液产品，建议输液产品生产企业研究输液加药后与包装之间的迁移、吸附等情况。
　　2010年，国家局在全国范围内进行了聚丙烯输液瓶抽样进行标准和非标准的检验，广东省食品药品监督管理局包装材料容器检验中心参与了国家局聚丙烯输液瓶的非标检测，通过对6个受检单位抽检的3种不同牌号的粒料及空瓶、所装液体抗氧剂和镁铝元素的检测，检测结果均符合欧洲药典第5版3.1.6（非肠道制剂及眼科制剂用聚丙烯容器）规定的单个抗氧剂含量不得过0.3％，总量不得过0.3％的限度要求。而且对送检的注射液进行抗氧剂1010、抗氧剂168迁移试验，抗氧剂1010、抗氧剂168均未检出。镁元素含量范围为：0.002％～0.003％，铝元素含量范围为：0.003％～0.007％，均符合欧洲药典第5版（非肠道制剂及眼科制剂用聚丙烯容器）中对水合铝酸碳酸镁引入量不大于0.5％（即相当于引入的镁不多于0.12％，铝不多于0.04％）的限度要求。说明目前生产聚丙烯输液瓶所用的粒料还是比较安全的。除标准规定的细胞毒性外，还进行了皮肤致敏、急性全身毒性、皮内刺激、溶血检查等项目的检验，检测结果符合相关的标准要求。目前市场上输液瓶的生物性能安全性还是良好，企业的生产工艺（包括消毒体系）还是能保证产品的安全性。从输液瓶瓶口内外径、瓶重、壁厚的数据来看，数据还是相差较大：相同规格的输液瓶，瓶口内径及外径存在数据相差比较大，但瓶重与壁厚相差不多，说明胶料用量相差不远，但涉及到胶塞规格，造成胶塞规格相差较远；相同规格的输液瓶，瓶口内径及外径近似的情况下，也存在瓶重差异较大的情形，平均瓶重相差1.3g，即胶料用量将存在较大差异；同时壁厚存在较大的差异将影响输液瓶的一些物理机械性能，如密封性、内挤压等。
　　药包材审评专家建议在申请塑料输液容器、接口、内盖等药包材注册和再注册时，提交注册产品的各种规格的结构图和尺寸，目的就是为了了解产品的结构情况、用胶量、所用胶塞的规格等。
　　提高输液产品的质量，不但是输液企业要引起高度重视，也要引起主料与辅料生产企业的重视。同时监管部门要进一步加强重视，完善标准，有针对性的开展监督抽查检验，引导企业重视输液类产品包装的质量，进而确保输液产品整体的安全。
　　（作者单位：广东省食品药品监督管理局包装材料容器检验中心）
编辑：李晨昱