超级细菌药从何而来？

豌豆机枪

许关煜李敏华
　　据美国疾病预防控制中心保守估计，每年仅在美国大约有2.3万人死于抗生素耐药性感染。碳青烯类耐药肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，下同）感染和耐药结核病是造成严重威胁的感染代表。对付耐药菌感染的救命抗生素贫乏和短缺必然使人类付出生命代价。对付超级细菌是世界各国共同的任务。在严格控制抗生素/抗菌剂滥用的同时，也应该重视对付耐药菌的新药研究开发。
　　多年来，一些大型制药企业已经放弃寻找新抗生素/抗菌剂的研究开发计划，这种状况已经引起了人们的担忧，现在人类正处在非常紧迫的时间点，因为“超级细菌”，即抵抗现有的药物的细菌激增并开始蔓延。一家大型公司罗氏公司，已经回到这个领域。然而，其它一些骨干公司，如辉瑞和默克公司仍持观望态度。这种现状如不及时改变，急需的救命药从何而来？
7月7日，《感染病新闻》（InfectiousDisease News）突出报道了目前处于后期研究开发阶段或已经获准的备受关注的5种抗生素/抗菌剂，它们会给人们带来些许希望。但无论从新药个数，或它们的治疗用途、效果等角度观察都无法被视为重大成就。
1.Ceftobiprole（头孢托罗）（Basilea、Janssen-Cilag）
Ceftobiprole是一种第五代头孢菌素，Basilea公司原创，Janssen-Cilag公司获得授权并与之合作开发。对耐甲氧西林金葡菌、耐青霉素肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和肠球菌有效，用于医院获得性肺炎。已经证明它治疗医院获得性肺炎（除呼吸机相关性肺炎外）不劣于头孢他啶（ceftazidime）和利奈唑胺（linezolid）。它已在欧洲获准，商品名Zeftera/Zevtera，但在美国存在一些监管方面的障碍。
2.Delamanid（大冢公司）
Delamanid是一种抗结核病新药，它通过阻断引起结核病的结核分枝杆菌中的分枝菌酸合成在摧毁其细胞壁而产生效果。最近已在欧洲获准。它可以被用于治疗对其它药物抵抗（多重耐药）的结核病治疗组合方案的一部分。暂时尚未在美国获得批准。
　　在一系列II期临床试验中，该药与标准治疗，如乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类四药或五药联用，治愈率（痰培养转化）显著提高。
3.Oritavancin（奥利万星）（The MedicineGroup）
Oritavancin为一种新的半合成糖肽类抗生素，开发用于治疗革兰氏阳性菌感染。其化学结构类似于万古霉素（Vancomycin）。Oritavancin最初由礼来公司发现和开发的，在2001年和2005年先后转让给InterMune和Targanta公司。2008年12月，美国FDA拒绝批准，要求作补充研究，它在欧盟的申请也被撤回。2009年，Medicines公司接手这个项目，已完成临床试验并于今年2月重新向FDA提交新药申请。
　　一项随机，III期非劣效性试验表明，给予单次剂量治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSIs，下同）不劣于万古霉素。该药物还对MRSA有效。
4.Ceftolozane/Tazobactam（他唑巴坦）（Cubist）
　　这种抗菌组合已被证明对细菌引起的尿路感染及腹腔内感染，特别是绿脓杆菌、超广谱产β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有效。
Cubist制药公司已向FDA提交了新药申请，寻求将其用于治疗复杂性尿路感染（cUTI）及复杂性腹腔内感染（cIAI）。欧洲药品局的申请将在今年下半年完成。
　　另外该公司正在开发Ceftolozane/他唑巴坦用于棘手的革兰氏阴性病原菌引起的某些类型复杂感染治疗。并准备启动治疗医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关性细菌性肺炎的一项关键性III期临床试验。
5.Tedizolid（Cubist公司）
　　为一种新的恶唑烷酮类抗菌剂。FDA抗感染类药物顾问委员会建议批准，鉴于Tedizolid不劣于利奈唑胺（Linezolid）治疗多种微生物，包括MRSA引起的ABSSSIs。Tedizolid剂量200毫克，每日一次×6天，而利奈唑胺为600毫克，每天两次×10天。6月20日，美国FDA已正式批准（TedizolidPhosphate，磷酸泰地唑胺）用于治疗成人皮肤感染，以商品名Sivextro销售，可口服和静脉注射给药。
　　值得注意的是上述这些药物都是小公司手笔。而这个领域一种药品的潜在经济回报似乎并不能吸引大型制药公司，而规模较小的公司则看到了机会。Cubist，一家美国公司将其未来押在抗生素/抗菌剂上，它是上述最后两个项目的创新者。Cubist公司的首席科学官Steve Gilman博士之前曾经在辉瑞公司供职，他透露该公司有75%的科学家专注于新抗生素/抗菌剂，今年将在这个领域投入4亿多美元。该公司有广泛的研究计划，寻找革兰阴性和革兰氏阳性菌感染治疗药。
Cubist公司和其他类似企业在迎战超级细菌威胁方面取得的进展令人鼓舞。然而，为了不贻误战机，人们希望大型公司能重新进入这个领域。制药巨头首先受到的一个限制因素是对细菌为什么会产生耐药性缺乏深入了解，从而对攻克超级细菌没有明确的目标。迄今多数新药发现工作集中在改变现有抗生素/抗菌剂的分子结构。虽然这为研究开发提供了合理的出发点，而局限于现有类型更易导致细菌耐药性的出现。
　　不言而喻，对细菌耐药性需要进行更多的基础研究。像美国国立卫生研究院（NIH）这样的“国家队”能起很大作用。2014年美国NIH传染病总的预算为50亿美元，这包括所有的感染疾病，如艾滋病毒，以及传染病生物防卫工作，经费安排显然会捉襟见肘。NIH应该将细菌耐药性的机制研究作为一项国家卫生优先事项和当务之急，相应地加大投入。
　　本版内容由CFDA南方所经济研究室汇编

syhorchid

超级细菌，值得警惕。

青城/怒云

syhorchid 发表于 2014-7-22 11:45
超级细菌，值得警惕。

找火星人即可解决@yuansoul  

LK8275610

中国烂用抗生素如此严重，情况应该更严峻，从来没见这方面报道，貌似超级细菌绕道中国啊

yuansoul

青城/怒云 发表于 2014-7-22 11:57
找火星人即可解决@yuansoul

丢球就不应该有人类

幻影

小样本。

道路漫长黑暗

其实现在国内抗生素滥用情况已经进步了，很多人都有了一定的认识。

风吹草动

道路漫长黑暗 发表于 2014-7-22 13:24
其实现在国内抗生素滥用情况已经进步了，很多人都有了一定的认识。

没看到进步，反正进院就是抽血加点滴.....

mamagege521

感觉这些离我们还很远啊！

zhentwang

中国滥用抗生素大国，超级细菌迟早会让地球人知道他的厉害的。