【转载】近年来FDA批准上市药物合成简介

清歌一曲月如霜

【转载】近年来FDA批准上市药物合成简介
【转载】近年来FDA批准上市药物合成简介


最近看到一个blog，感觉很有意思，分享给大家

早在2000年，“蓝色小药丸”万艾可(Viagra)登陆中国，并诞生了一个中国老百姓家喻户晓的热词“伟哥”。全球知名药企美国辉瑞公司生产的“伟哥”（商品名：万艾可 (Viagra), 通用名：枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate),台湾和香港注册名:威而刚)曾在中国市场独占鳌头，其专利保护将于今年7月1日(一说2014-5-13日)到期的消息，近来成为业界关注的焦点，这也意味着中国药 企可通过仿制方式进军垂涎已久的ED市场。目前，国内ED市场基本由辉瑞旗下“蓝色”万艾可、礼来旗下“黄色”希爱力以及拜耳旗下“橘红色”艾力达三分天下。
最近，美国辉瑞的蓝色小药丸“伟哥”(商品名“万艾可”,通用名枸橼酸西地那非片)又开始在网络上热了起来，其吸引人眼球在于其在中国的ED（勃起功能障碍）用途专利保护正式到期，国内制药行业一场“抢仿”大战提前打响，包括白云山 、天方药业、常山药业、联环药业在内的10多家公司已经万事俱备，只欠生产批文这一东风。
西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制药而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。
1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这一种药对病者的性生活有改善。在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。
其合成路线如下：

参考路线：EP0463756A，US6469012，WO2008074512A1

清歌一曲月如霜

扎那米韦（zanamivir）是一个有效的流感病毒唾液酸抑制剂，用于流感的预防和治疗。扎那米韦(Zanamivir)于1999年8月被FDA批准用于治疗A型和B型流感。扎那米韦主要缺点是口服生物利用度差而且易被快速排泄，好消息是GSK已经在对其通过静脉注射给药进行了三期临床研究。
近年来H1N1流感和H5N1禽流感的盛行，使得人们对高效低毒的抗流感病毒新药的需求越来越迫切。拉尼米韦(Laninamivir) 是Biota Pharmaceuticals和Daiichi Sankyo公司研发的一种神经氨酸酶抑制剂，可用于治疗对奥司他韦(达菲)具有抗药性的流感病毒感染。拉那米韦于2010年获得批准以Inavir名称在日本上市。其辛酸酯 CS-8958 亦于同年于日本上市。可惜的是今年8月份，辛酸拉尼米韦在中期研究中未能击败安慰剂，其股价持续低迷。
扎那米韦及拉尼米韦的合成路线是以 N-乙酰神经氨酸为起始原料，其价格较为昂贵(ca.13000RMB/kg)。最近来自中国科学院上海有机化学研究所的马大为研究员在ACIE上发表了扎那米韦，拉尼米韦和CS-8958较为简洁的合成路线。

参考文献：ACIE 10.1002/anie.201408138

清歌一曲月如霜

今天FDA同时批准了罗氏的纤维化抑制剂Pirfenidone（商品名Esbriet）和Boehringer Ingelheim的多蛋白激酶抑制剂Nintedanib（商品名Ofev）用于治疗特发性肺纤维化，比预定的PDUFA日期提前很多（Esbriet的PDUFA为11月23日，Ofev的PDUFA为2015年1月2日），显示FDA对于重要药物的审批效率。特发性肺纤维化患者则有望结束无药可用的时代。
特发性肺纤维化的英文为Idiopathic Pulmonary Fibrosis, 简称IPF。Idiopathic为idiot（傻瓜）和pathology(病理)的复合词，意思是我们对于这个病的发病机理几乎不了解。但这个病的预后是很清楚的，死亡率比很多癌症还高，3年死亡率为50%。这个病相对罕见（谢天谢地！），美国现有13万病人，每年有数千新病例。在这两个药物批准之前，除了肺移植只有保守疗法，只能减少患者一些痛苦。Esbriet和Ofev在临床实验中都显示能减缓肺活量的下降速度，Esbriet还减慢6分钟行走测试的恶化速度，但两个药物都未能改善呼吸系统症状。

合成路线：WO2009071523A1

清歌一曲月如霜

默沙东8月13日宣布，FDA批准Belsomra（suvorexant）用于失眠（insomnia）成人患者。Belsomra是FDA批准的首个新一类失眠药物，该药是一种高度选择性食欲素受体拮抗剂。食欲素（orexin）是存在于大脑特定部位的一种神经递质，可帮助一个人保持清醒，Belsomra通过阻断食欲素来促进睡眠。

suvorexant的合成路线
邻氨基苯酚化合物s-1和硫光气缩合，经过中间体s-2异构化为苯并噁唑s-3，s-3在草酰氯的作用下转化为氯带恶唑烷中间体s-4，其被单Boc保护的乙二胺经过芳香亲核进攻，得到胺取代中间体s-4，再以DBU做碱，和MVK进行michael加成得到关键中间体S-6，在MsOH作用下，脱除Boc保护基，之后裸露的氨基和羰基进行缩合，通过NaB(OAc)3H还原掉亚胺，得到七元环s-8，在二苯甲酰酒石酸存在下进行手性拆分得到光学纯的s-9。
另外，邻碘苯甲酸s-9和三唑通过ullmann偶联，得到偶联产物s-10，再转化成酰氯s-11，随后s-9和酰氯s-11缩合即得到最终的Belsomra（suvorexant）

Ref：Org.Process Res.Dev-2011-15-367.

清歌一曲月如霜

强生（JNJ）新一代前列腺癌口服药物Zytiga自2011年4月上市之后，一直统治市场，然而，该药将很快面临首次市场份额冲击。近日，FDA已批准Medivation和安斯泰来的前列腺癌药物Xtandi，用于前列腺癌患者化疗前治疗，剑锋直指强生Zytiga，可以预见，Zytiga霸主地位即将不保。从2-氟-4-溴-苯甲酸s-1出发，首先将羧酸用SOCl2转化成酰氯s-2，再和甲胺反应得到烯胺化合物s-3，溴化物s-3和氨基异丁酸在CuCl催化的Ullmann(Goldberg)反应,得到化合物s-4，随后羧酸和碘甲烷反应得到相应的甲酯化合物s-5。
苯胺化合物s-6在硫光气作用下将伯胺转化成异硫氰酸酯s-7。
最后化合物s-5的氮原子进攻异硫氰酸酯s-7，随后酯交换反应关环得到最终的Xtandi(Enzalutamide,恩杂鲁胺)。

合成路线：WO2011106570A1

清歌一曲月如霜

吉利德（Gilead）丙肝明星药物Sovaldi在2014上半年的销售额达到了惊人的58亿美元。该药于2013年12月在美国上市，自诞生之日起便成为行业关注的焦点，其84000美元/疗程（1000美元/片）的定价也饱受各方争议。
Sovaldi(Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由Pharmasset公司研制后被吉利德2011年以110亿美元收购。对于 HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，Sovaldi(Sofosbuvir)只需与利巴韦林（ribavirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝炎治疗 的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗. FDA同时也批准Sovaldi(Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa）、利巴韦林（ribavirin)用于基因型1和4（HCV GT1,HCV GT4)的感染。

1.jpg
合成文献：
J. Med. Chem. 2005, 48, 5504.
WO2008045419A1
CN201180017181

清歌一曲月如霜

新基（Celgene）近日宣布，口服药物Otezla（apremilast）获FDA批准，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病（Plaque Psoriasis）成人患者的治疗。Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，该药是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂。

合成路线：
US2013217918A1
US2014081032A1

清歌一曲月如霜

阿西替尼(Axitinib)2012年1月27日FDA批准上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)。阿西替尼由Pfizer公司开发，商品名Inlyta。与Pfizer的另一抗癌药物舒尼替尼(Sunitinib)类似，阿西替尼也是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), 和c-KIT。 阿西替尼的合成是通过以吲唑为中心，两次钯催化的偶联来完成。 化合物1和6-碘吲唑(2)在钯催化下生成3,3与碘反应在吲唑3位上碘生成4，因为吲唑环富电子，所以碘化都发生在吲唑环而不是苯环。最后4与5发生钯催化的Heck偶联生成阿西替尼。顺便提一句，Heck偶联是反式选择性的反应。

清歌一曲月如霜

Ivacaftor-2012年1月31日FDA批准上市，用于治疗囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)。开发商是Vertex Pharmaceuticals，商品名Kalydeco。囊性纤维化是一种遗传疾病，是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic firbrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)的突变产生。Ivacaftor是针对G551D突变的患者，G551D是指551位的甘氨酸被天冬氨酸所替代。这种突变在囊性纤维化患者中仅占小部分。

Ivacaftor的合成见下图(见到Ivacaftor的结构就会想到喹诺酮类药物的合成)。乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(1)和苯胺(2)反应,利用苯胺的亲核性发生加成消去反应生成3,3在二苯醚中加热关环后用KOH水解生成羧酸4，4和5发生偶联生成6，其中T3P是propane phosphonic acid anhydride，是一种偶联剂。最后6在甲醇钠中水解碳酸酯得到Ivacaftor。

清歌一曲月如霜

他氟前列素眼药水(Tafluprost)2012年2月10日FDA批准的治疗青光眼(glaucoma)的药物。由Merck公司开发，商品名Zioptan。
他氟前列素是前列腺素(prostaglandin)的衍生物。其合成由化合物Corey aldehyde和HWE(Hormer-Wadsworth-Emmons)试剂1生成反式烯烃2,2与氟化试剂3反应后水解得到4，内酯4用DIBAL还原得到环内半缩醛5,5和Wittig试剂6反应得到顺式烯烃后用异丙基碘酯化得到他氟前列素。

清歌一曲月如霜

阿伐那菲(Avanafil)，2012年4月27日FDA批准上市的治疗男性性功能障碍ED(Erectile Dysfunction)的药物。与西地那非(Sildenafil，辉瑞)，他达那非(Tadalafil, 礼来)，和伐地那非(Vardenafil, 拜耳/葛兰素史克)的作用机制一样，阿伐那菲是5-磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5 inhibitor)。由Vivus Inc.开发，商品名Stendra。
阿伐那菲的合成由甲硫基脲(1)和乙氧次甲基丙二酸二乙酯(2)环合得到3，三氯氧磷氯化得到4,4与苄胺5发生SNAr反应后的产物用mCPBA氧化得到6。在嘧啶中，如果2-位和4-位同时有活性相同的离去基团的情况下，发生SNAr反应是优先发生在4-位，但是不保证2-位的副反应不发生。此处是用活性差的离去基团硫醚占据2-位，而活性好的离去基团氯占据4-位，这样就保证了反应的高区域选择性。4-位的反应完成后，再将2-位的基团活化，这里亚砜是比硫醚更好的离去基团。氨基醇7和6再次发生SNAr反应得到8,8经过碱性水解和酸碱酰胺化得到阿伐那菲。

清歌一曲月如霜

埃替格韦(Elvitegravir)-2012年8月27日FDA批准的抗艾滋病药物。HIV-1整合酶在病毒感染宿主中起关键作用。埃替格韦是一类整合酶抑制剂，是由酮-烯醇酸类化合物发展而来，和默克的雷特格韦(Raltegravir)有同样的作用机理，是第一个喹诺酮类的抗艾滋病药物。由Gilead Sciences开发，商品名Stribild。
埃替格韦的化学合成从羧酸1开始，经NIS碘化后转化成酰氯2，再与3缩合得到4。4和氨基醇5发生加成消除反应得到6,6在碱性条件下关环后用TBS保护羟基得到7,7与锌试剂8发生Negishi偶联得到9，最后9水解和甲氧基化得到埃替格韦。

Elvitegravir.gif

清歌一曲月如霜

Enzalutamide，2012年8月31日FDA批准的治疗晚期前列腺癌的药物。Enzalutamide是雄性激素受体拮抗剂，可用于治疗去势耐受前列腺癌(castration-ressitant prostate cancer)。Enzalutamide由Medivation公司开发，商品名Xtandi。
Enzalutamide的合成由化合物1和氨基酸2经Ullmann偶联得到3,3甲酯化后与异硫氰酸酯4(可以由其相应的苯胺和硫光气制备)环合得到Enzalutamide。

清歌一曲月如霜

博舒替尼(Bosutinib)-2012年9月4日FDA批准的抗癌药。主要用于治疗慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)，是一种酪氨酸激酶抑制剂，同类的药物还有伊马替尼(imatinib)，大沙替尼(dasatinib)，尼洛替尼(nilotinib)。商品名Bosulif，开发商Wyeth。
博舒替尼的合成由化合物1和2缩合得到喹啉3,3在三氯氧磷中回流氯化得到4后与苯胺5发生SNAr反应得到6,6再与化合物7发生SNAr反应得到博舒替尼。

清歌一曲月如霜

特立氟胺(Teriflunomide)，2012年9月12日FDA批准的治疗复发型多发性硬化(multiple sclerosis, MS)药物。特立氟胺是免疫调制剂(immunomodulatory drug)，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase)来阻断嘧啶的源合成(de novo synthesis)。特立氟胺是来氟米特(Leflunomide)的体内代谢物。特立氟胺由Sanofi Aventis开发，商品名Aubagio。
特立氟胺的结构相对简单，其合成有三条不同的路线。路线1，对三氟甲基苯胺(1)和酰氯2缩合得到来氟米特(Leflunomide)，来氟米特在碱性条件下开环得到特立氟胺。路线2，对三氟甲基苯胺(1)和羧酸3在缩合剂DIC(N,N′-Diisopropylcarbodiimide)作用下成酰胺4,4用NaH脱亚甲基的酸性质子后与乙酰氯反应得到特立氟胺。路线3，对三氟甲基苯胺(1)和乙酰乙酸乙酯(5)高温下缩合得到6,酰胺6的酸性亚甲基溴化后与氰化钠在DMSO中发生SN2反应得到特立氟胺。

清歌一曲月如霜

Regorafenib-2012年9月27日FDA批准的抗癌药。Regorafenib是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌(metastatic colorectal cancer)。商品名Stivarga，开发商Bayer Healthcare Pharma.
Regorafenib的制备。羧酸1通过二氯亚砜氯化酯化得到2，甲胺溶液将2中的酯基转化为酰胺得到3,3和4在碱性条件下通过SNAr反应得到5,5再和异氰酸酯6(可以从相应的苯胺和光气或者三光气制得)反应得到Regorafenib。

清歌一曲月如霜

Perampanel-2012年10月22日FDA批准的治疗癫痫药物。商品名Fycompa,由Eisai(卫材)研发。
Perampanel的结构是由芳环高度偶联而成。吡啶酮位居中央，周围连接两个苯环和一个吡啶环。其合成由2,5-二溴吡啶(1)开始，甲醇钠取代生成2，和有机锡化合物3发生Stille Coupling生成4。4在HBr中水解后和苯硼酸偶联得到5,5用NBS溴化后和硼酸酯6偶联得到Perampanel。

清歌一曲月如霜

Cabozantinib-2012年11月29日FDA批准上市，用于治疗甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)。该药物是酪氨酸酶c-Met和VEGRF2的抑制剂。商品名Cometriq，由Exelixis Inc公司研发。

Cabozantinib的合成分成两个片段，其中一个片段从二羧酸1开始，一锅法将羧酸1转化为酰氯后和对氟苯胺(2)反应生成3,3用草酰氯转化为酰氯4。另外一个片段由5和6缩合得到7,7中硝基还原得到8,8与4在碱性条件下缩合生成Cabozantinib。

清歌一曲月如霜

avaborole2014年7月7日FDA批准的抗真菌药物。临床上用5%的溶液，用于治疗灰指甲(Onychomycosis)。Tabavorole是亮酰胺转移RNA合成酶(Leucyl-transfer RNA synthetase)抑制剂，是真菌蛋白合成的关键酶。Tabavorole商品名Kerydin，由Anacor Pharmaceuticals研发。

Tabavorole的合成由醛1开始(JMC, 2006, 4447)，经过硼氢化钠还原和MOM保护得到2,2中的溴经过溴-锂交换后与硼酸三甲酯反应，后水解得到3,硼酸3在酸性条件下脱保护后自动关环，得到Tavaborole。

清歌一曲月如霜

Ceritinib(色瑞替尼)2014年4月29日FDA批准的抗癌药。Ceritinibshi是ALK抑制剂(Anaplastic Lymphoma Kinase),用于经crizotinib治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。商品名Zykadia,由诺华制药公司研发。

色瑞替尼的合成用汇聚法，先合成两个分子量接近的片段，然后将两个片段拼接而成。第一个片段从化合物1开始，硝化后用异丙醇经SNAr反应得到2,2和3经Suzuki偶联后PtO2催化氢化还原硝基后成盐得到片段4。另外一个片段从化合物5开始用异丙硫醇同样经SNAr反应，再氧化硫醚到砜，后还原硝基得到6,6与7经SNAr反应得到8。这里顺便提一句，7中有三个氯，如果是SNAr反应的话，论反应活性4位氯大于2位氯远远大于5位氯，这是由SNAr反应邻，对位需要吸电子基团决定的。化合物8就是第二个片段，与化合物4再经SNAr反应后经过碱性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反应设计很有技巧，通常情况二级脂肪胺的亲核性大于苯胺，在化合物4中，二级胺变成盐酸盐，从而大大降低其活性，所以和8反应时，是苯胺反应，而不是二级脂肪胺。