【转载】近年来FDA批准上市药物合成简介

清歌一曲月如霜

Idelalisib2014年7月23日FDA批准的抗肿瘤药。Idelalisib用于治疗慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphoid Leukemia, CLL)，是磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase)的抑制剂。Idelalisib商品名Zydelig，由Gilead研发。

Idelalisib的合成。化合物1用二氯亚砜处理后加入氨基被Boc保护的氨基酸2得到3。3中的硝基用锌粉还原后自动关环得到4,4用TFA脱Boc后用碳酸钾除去TFA得到5,5和6反应直接得到Idelalisib。

清歌一曲月如霜

Olodaterol Respimat2014年7月31日FDA批准的治疗肺病药物。Olodaterol Respimat是长效的治疗慢性阻碍性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的药物, 药物持久力达24小时，可以做到每天一用。Respimat是Boehringer Ingelheim发明的一种气雾扩散器，能产生稳定持久的气雾将药物的有效成分送至肺部，Olodaterol是其中的药物活性成分。Olodaterol Respimat的商品名Striverdi Respimat。

Olodaterol的合成(BMCL, 2010, 1410, 查看原文[url=]http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X09018101[/url])。将化合物1中羰基-alaph-位氯化以后得到3,3在手性催化剂4催化下还原羰基得到手性二级醇5，碱性条件下关环得到环氧化物6,6用胺7开环得到8，后氢化脱苄基得到Olodaterol。

清歌一曲月如霜

Suvorexant 2014年8月13日FDA批准的治疗失眠药物。Suvorexant是食欲素受体拮抗剂(orexin receptor antagonist)。Orexin是一种多肽，与睡眠-觉醒周期的调节有关。Suvorexant商品名Belsomra，由默沙东研发。

Suvorexant的合成有多种方法，下面这个是一个放大工艺(OPRD, 2011, 15, 367)。化合物1用硫光气关环得到2,2中的巯基用草酰氯转化成氯以后用伯胺3进攻得到中间体4，紧接着与5发生Michael addition得到6。6用甲磺酸脱Boc保护后还原氨化得到7，此为消旋产物。7用酒石酸8经两次结晶拆分，得到9 （>97% ee)。羧酸10与三唑11偶联得到12,12转化为酰氯后与9在碱性条件下酸碱缩合得到Suvorexant。

清歌一曲月如霜

德国拜耳的桔红色药丸艾力达（盐酸伐地那非片，立威大, 樂威壯, Levitra, Vardenafil）于2003年8月19日获批在美国上市用于治疗ED（男性勃起功能障碍），后又在其它国家先后上市，上市的药品为片剂，规格有 5mg、10mg和20mg 等，推荐剂量为10mg。迄今艾力达已在100余个国家和地区上市，在一些地方还获得本地生产许可。艾力达于2005年12月30日获准进入中国市 场；2006年，获批进入我国药品零售市场。近年来，艾力达在中国市场上的销售额稳步上升。2011年，艾力达在中国重点城市样本医院的销售额比上年增长一倍多。
伐地那非和西地那非结构非常相似，主要是环上氮原子位置的差别以及侧链上取代基的不同(乙基vs甲基)。这里面必定有个非常精彩的故事，比较遗憾的是暂时没有找到相关的报道。


合成路线：US2002137930A

清歌一曲月如霜

Xtandi(Enzalutamide)

强生（JNJ）新一代前列腺癌口服药物Zytiga自2011年4月上市之后，一直统治市场，然而，该药将很快面临首次市场份额冲击。近日，FDA已批准Medivation和安斯泰来的前列腺癌药物Xtandi，用于前列腺癌患者化疗前治疗，剑锋直指强生Zytiga，可以预见，Zytiga霸主地位即将不保。
FDA根据III期PREVAIL研究的总生存期（OS）利益批准了Xtandi，数据显示，与安慰剂相比，Xtandi使放射学恶化或死亡风险降低83%，使死亡风险降低29%，同时也显著延迟了首次化疗时间及首次骨骼相关事件的发生。分析师预计，鉴于这些结果以及随后的标签扩展，Xtandi的患者群体将显著扩张。由于获批用于化疗前治疗，Xtandi的临床用药时间将翻番，化疗前治疗的患者群体将翻3倍。
尽管Xtandi的上市时间比强生Zytiga晚了近一年半时间，然而，Xtandi有其独特优势，即可单独用药，而强生Zytiga需联合强的松（prednisone）用药。因此，Xtandi自上市之初，便已经有能力挑战Zytiga。
Zytiga已收获的化疗前用药适应症，已助推该药在2014年上半年销售额达到10.7亿美元，而Xtandi今年第二季度在美国的销售额已达到1.44亿美元。业界认为，从强劲的市场接纳来看，早在化疗后用药适应症中，Xtandi就已经表现出抗衡Zytiga的能力。
在前列腺癌临床治疗中，Xtandi已被临床医生快速采纳，作为前列腺癌化疗后治疗的首选药物。因此，与Zytiga相比，鉴于Xtandi的单独用药优势及近期获批的化疗前适应症，该药有望颠覆Zytiga的霸主地位。（以上内容来自生物谷Bioon.com）
合成路线：
从2-氟-4-溴-苯甲酸s-1出发，首先将羧酸用SOCl2转化成酰氯s-2，再和甲胺反应得到烯胺化合物s-3，溴化物s-3和氨基异丁酸在CuCl催化的Ullmann(Goldberg)反应,得到化合物s-4，随后羧酸和碘甲烷反应得到相应的甲酯化合物s-5
苯胺化合物s-6在硫光气作用下将伯胺转化成异硫氰酸酯s-7
最后化合物s-5的氮原子进攻异硫氰酸酯s-7，随后酯交换反应关环得到最终的Xtandi(Enzalutamide,恩杂鲁胺)。




参考资料：http://news.bioon.com/article/6658678.html

清歌一曲月如霜

世界卫生组织推荐的男性勃起功能障碍(ED)一线治疗药物首选磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂。目前，已上市的PDE5抑制剂有三种，分别是美国辉瑞的万艾可(西地那非,Viagra, Sildenafil)、美国礼来制药的希爱力（他达拉非,Cialis, Tadalafil)和德国拜耳的艾力达（伐地那非,Levitra, Vardenafil)。万艾可是ED领域的开山祖师，上市以来销售成绩一直理想，而希爱力凭借药效持久及安全性好等优点，深受男科及泌尿科医生的认可，艾力达作为后起之秀也颇受业界期待。“希爱力”自从2002年面世以来，它已经在全球为礼来制药公司创造了140多亿美元的销售额。而且据统计，仅仅是2013年一年间，其全球营收就达到了21.6亿美元。(以上内容来自医药资源库)
该药物分子相对于西地那非和伐地那非的合成来说要简单的多。首先从D-tryptophan(色氨酸)s-1出发，将羧酸转化为酰氯之后和甲醇缩合，得到酯中间体s-2，随后和胡椒醛s-3反应，通过关键反应：Pictet-Spengler反应关上β-咔啉环，得到重要中间体s-4，接下来在碱性条件下中和掉盐酸盐，将胺基裸露出来以后和酰氯缩合，得到中间体s-5，最后通过甲胺对α-氯带酰胺化合物亲核进攻以及和酯基的交换反应，关上最后一个环系，即可得到他达拉非。




Ref:合成路线：US2006004203A

清歌一曲月如霜

2014年10月13日，辉瑞宣布FDA授予该公司Palbociclib上市申请优先审评资格，这款药物与诺华来曲唑合并用药作为一线疗法用于先前未接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性。于今年8月份提交的该上市申请的审评期限到2015年4月13日结束。
Palbociclib（正式名PD-0332991）最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS），一经发布就引起行业广泛关注。Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。Palbociclib主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。
来自加州大学洛杉矶分校Jonsson 综合癌症中心的Richard S. Finn医生在此次会议上公布了PALOMA-1研究的中期研究结果：Palbociclib联合来曲唑可将乳腺癌患者的中位无疾病生存期（PFS）提高到26.1个月，而单用来曲唑的PFS只有7.5个月。基于这一中期研究结果，2013年4月FDA授予Palbociclib治疗转移性乳腺癌突破性治疗药物。
辉瑞临床肿瘤部医疗事务高级副总裁、首席医疗官Mace Rothenberg医生称：“对于绝经后ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，这可能是一个非常振奋人心的消息。”palbociclib可能会改变绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者传统的治疗方案。我们不久将和FDA及其他医疗监管机构讨论该试验的一系列结果以决定接下来的研究方向，希望该药能尽快上市。
合成路线：

合成路线参考：WO2008032157

清歌一曲月如霜

勃林格殷格翰-礼来糖尿病联盟2014年8月4日宣布，糖尿病药物Jentadueto片（利拉利汀/盐酸二甲双胍）美国处方信息更新，纳入了一项为期24周的IV期临床数据：与利拉利汀（linagliptin）单药相比，利拉利汀+二甲双胍复方疗法使高基线A1C水平（糖化血红蛋白）初治2型糖尿病成人患者的血糖水平取得了统计学意义的显著下降。
该IV期临床试验是一项24周、随机、双盲研究，在高基线A1C水平（8.5%≤A1C≤12.0%）的初治2型糖尿病成人患者中开展，评价了利拉利汀（5mg/天）+二甲双胍（1500-2000mg/天）复方疗法（n=159）相对于利拉利汀（5mg/天）单药疗法（n=157）的疗效和安全性。研究的主要终点是，经过24周治疗后A1C水平从基线的变化。数据表明，利拉利汀+二甲双胍复方组A1C水平从基线下降2.9%，利拉利汀单药组A1C水平从基线下降2.0%，数据具有统计学显著差异。关键次要终点方面，与利拉利汀单药组相比，利拉利汀+二甲双胍复方组空腹血糖（FPG）取得了统计学意义的显著下降（FPG：54mg/L vs 35mg/L），复方组有更多的患者实现A1C≤7的目标（54% vs 30%）；研究者定义的低血糖事件在2个治疗组相似（复方组1.9%，单药组3.2%）。
该项研究中，初治成人患者的定义为，在进入随机化治疗前的12周，患者未接受任何降糖疗法。
利拉利汀（linagliptin）在美国的品牌名为Tradjenta，该药为每日一次的5mg片剂，结合饮食和运动，用于改善2型糖尿病（T2D）患者的血糖控制。该药不适用于1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒的治疗。
利拉利汀/盐酸二甲双胍复方药的品牌名为Jentadueto，该药是一种处方药，于2012年1月获FDA批准，适用于适合利拉利汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病患者。Jentadueto不适用于1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒的治疗。Jentadueto的标签附有一个黑框警告，指示乳酸性酸中毒风险。

合成路线：
J. Med. Chem. 2009, 52, 6433.
J. Med. Chem. 2007, 50, 6450.

清歌一曲月如霜

该药物分子和辉瑞Palbociclib某些结构相似，其合成路线也部分接近：
嘧啶化合物S-1和环戊基胺S-2经过亲核芳香取代反应得到化合物S-3,通过Sonogashira反应，得到化合物S-4，随后在碱性条件下环化得到化合物S-5，随后在MnO2以及NaCN的条件下经过中间体S-6，随后二甲胺对S-6进攻得到S-7(其中S-5到S-6的可能途径是S-5被MnO2氧化得到醛，接受CN负离子进攻，所得到的醇继续被MnO2氧化，得到S-6)。
化合物S-8和S-9经过亲核芳香取代反应得到S-10,随后Boc保护氨基，氢化还原硝基得到化合物S-12。
将得到的化合物S-7和S-12通过Buchwald–Hartwig胺化反应得到化合物S-13，在HCl存在下脱除Boc保护基，得到化合物S-14，将其转化为琥珀酸盐即得到Ribociclib(Lee011)。

参考文献：WO2010020675
US20120115878

hongwei2000

西地那非的合成看到了一个可怕的东东
硫酸二甲酯