欧盟附录15 确认和验证最新解读（二）

叶非

三．确认和验证的组织与策划

旧版：旧版该部分的内容，仅仅只是描述了验证主计划的编写要求。

草案：草案中，首次将该内容变为“确认和验证的组织与策划”。和旧版相比的变化在于在正文中增加了以下内容：

1.1“所有确认与验证活动都应进行策划，并考虑设备、工艺与产品的生命周期。”

1.2 强调了“验证活动应由经过相应培训的人员按照已经批准的验证规程实施。”

1.3 验证人员应按照制药质量体系的要求来报告，虽然这可能不是质量管理与质量保证职能所必须，然而应该有适当的针对整个验证生命周期的监督。

1.4 应在验证主计划（V M P )或其他等同文件中明确规定并记录现场验证程序的关键要素。

1.5 验证活动应采用质量风险管理方式，因其在项目阶段或商业生产期间可能会产生变更，如需要，可根据从这些变更中所积累的知识和了解而重复进行风险评估。应清楚记录用来支持验证活动的风险评估方式。

1.6 在验证主计划的具体要求中，增加了：

1.6.1 验证的偏差管理

1.6.2可接受标准

1.6.3 对所需资源的评估

1.6.4 持续验证策略，如需要，包括重新验证和/ 或重新确认。

1.6.5确认验证用物料符合所要求的质量，并且供应企业具有合适的资质水平。

新版：和草案相比，有以下区别：

1.1 对于验证主计划中的内容，可以不限于验证主计划，也可以在其他等同文件中规定。

1.2 删除了“方案与报告格式模版。”

1.3 删除了“计划与时间表”

1.4 删除了“对所需资源的评估。”

1.5 删除了“确认验证用物料符合所要求的质量，并且供应企业具有合适的资质水平。”

1.6 “持续验证策略，如需要，包括重新验证和/ 或重新确认。”变为了“确认和验证策略，适当时应包括再确认”

解读：草案和新版除了继续强调验证与确认活动贯穿于整个产品的生命周期，需要在验证活动中实施并记录用于支持验证活动的风险评估外，也都强调了验证活动必须由经过培训的人员按照预先批准的验证程序进行。对于验证主计划，欧盟不再要求验证主计划是唯一的指导验证原则的文件，其他等效的文件也可以，例如：验证管理规程。对于验证主计划的要求，更多的把验证主计划当做是一个验证的纲领性的文件，把一些可以在其他文件中规定的内容，从验证主计划必须的内容中删除。更加突出了其纲领文件的作用。

四．文件记录，包括VMP

旧版：旧版该部分内容，仅3条。

草案：和旧版相比，草案中细化了对于文件记录的具体的要求，这里不一一列举这些具体的要求变化。但是有几点的变化是值得注意的：

1.1如果验证方案是由第三方提供的，生产企业应在批准前确认该方案与公司规程的适用性与符合性。

1.2项目执行期间，任何对已批准的方案所做的变更应作为偏差来记录，并进行科学的论证。

1.3 验证过程中，相关负责人员应授权正式放行到下一步，该授权可作为验证报告审批的一部分，或作为一个单独的总结文件。若某些验收标准或偏差尚未完全处理，但有评估文件认为对下一个活动没有重大影响，则可以考虑有条件地批准进入验证下一阶段。

草案中明确了企业可以直接采用第三方的验证方案，但是前提条件是企业必须对方案的适用性和符合性进行审核，这点变化是基于一些企业大量的使用第三方的验证机构来协助完成本公司的验证。对于已批准的方案的变更做为偏差来记录而不是变更，更多的是基于避免企业通过变更标准来使验证符合要求的做法，但是个人认为，如果企业有良好的变更体系，一样的可以避免类似的活动发生。验证活动的偏差，因为毕竟很多验证活动中的偏差，是不涉及到最终产品放行，也不会对下一步的验证产生影响，而验证活动中，本身就会存在一些不确定的因素，调查出确切的 原因也需要耗费大量的时间，因此，基于验证的风险考虑，可以在偏差没有完成的前提下，进入下一个阶段。

新版：新版和草案之间的变化在于，

1.1增加了“确认文件在适当时可以合并在一起，例如，安装确认（IQ）和运行确认（OQ）。

1.2对于“如果验证方案是由第三方提供的，生产企业应在批准前确认该方案与公司规程的适用性与符合性”修订为“如果验证方案和其它文件记录由验证服务第三方提供，则应由生产场所的适当人员对文件记录的适用性进行确认，在批准前确认其符合内部程序。供应商方案在使用前可以进行文件记录/测试增补。”

1.3对于“项目执行期间，任何对已批准的方案所做的变更应作为偏差来记录，并进行科学的论证。”修订为“在实施期间，对已批准的方案进行任何重大变更，例如，可接受标准、操作参数等，均应记录为偏差并经过科学论证。”

解读：新版的附录的要求，更加明确和细致，对企业更有指导意义，同时，在保证验证文件的基本要求的GMP基本要去的基础上，也赋予了企业一定的灵活度。例如：对于一些简单的设备或者仪器，完全没有必要设置单独的IQ和OQ文件，去增加这个审批流程和文件的复杂性。基于现在企业使用第三方验证的现状，对使用第三方验证文件提出了要求。另外，也明确了哪些方案变更是需要走偏差流程的，避免了草案中一棒子打死一片的问题。对于验证活动的偏差的处理思想，也体现了质量风险管理的原则。

xinghai

冷血无情

我比较好奇这个验证偏差是不是应该归于质量体系的偏差一起进行调查，就是验证偏差不单独处理

wsx

对批准的方案进行变更为什么进行偏差流程？

企业对变更的控制通常也需要变更的理由以及变更的法律法规符合性，以及其它方面的要求，甚至进行进一步的验证。完全可以采用风险评估的模式对变更进行控制。

Sword

冷血无情 发表于 2015-4-7 08:29
我比较好奇这个验证偏差是不是应该归于质量体系的偏差一起进行调查，就是验证偏差不单独处理

如果偏差会对产品产生影响，则应该属于质量体系的偏差，例如水系统验证时的偏差。

yanzhengren

期待三、四......

冷血无情

Sword 发表于 2015-4-7 09:38
如果偏差会对产品产生影响，则应该属于质量体系的偏差，例如水系统验证时的偏差。

我们以前发生偏差调查之后确定是否需要归入主偏差程序，后来各种检查老师就都建议全部归入主偏差程序了

叶非

冷血无情 发表于 2015-4-7 08:29
我比较好奇这个验证偏差是不是应该归于质量体系的偏差一起进行调查，就是验证偏差不单独处理

这点，我理解法规的制订者的初衷是避免一些企业，在验证时，出现达不到设计标准的情况下，通过变更方案的方法，来使验证合格的手段（在很多公司，验证方案的变更是按照文件变更来处理），因此，强调了，对于验证中涉及到可接受标准、操作参数等会影响到最终验证的结论的项目的变更按照偏差来处理。这样，通过偏差，来记录和评估修订的影响。

叶非

冷血无情 发表于 2015-4-7 08:29
我比较好奇这个验证偏差是不是应该归于质量体系的偏差一起进行调查，就是验证偏差不单独处理

每个公司的处理方式不同，但是大部分倾向于验证偏差的流程和质量体系的偏差按照同样的流程进行。虽然，我个人更觉得验证偏差的程序可以比质量体系偏差的流程更简单些。

Sword

冷血无情 发表于 2015-4-7 12:01
我们以前发生偏差调查之后确定是否需要归入主偏差程序，后来各种检查老师就都建议全部归入主偏差程序了

我认为没有必要，比如一台新来的实验室烘箱温度分布确认不合格，最多是开个不合格报告然后不要它就是了，归入质量体系内的偏差未免小题大做

个人观点啊，仅供参考

冷血无情

uiofer 发表于 2015-4-7 12:33
每个公司的处理方式不同，但是大部分倾向于验证偏差的流程和质量体系的偏差按照同样的流程进行。虽然，我 ...

我也个人觉得按照同样的流程，但是比体系偏差相对简单些可以，但是领导不同意

冷血无情

Sword 发表于 2015-4-7 12:41
我认为没有必要，比如一台新来的实验室烘箱温度分布确认不合格，最多是开个不合格报告然后不要它就是了， ...

但是这种通常不会退货的啊，只能各种不体现的

蓝色星期六

uiofer 发表于 2015-4-7 12:32
这点，我理解法规的制订者的初衷是避免一些企业，在验证时，出现达不到设计标准的情况下，通过变更方案的 ...

这是不是涉及到了验证的可接受标准的制定问题了。比如说灭菌柜的验证，我们对温度的要求一般情况下是URS中的要求，若URS中没有详细列出的标准，我们一般选择相应国家标准，欧盟标准等的要求。ISO标准对灭菌柜温度均匀性的要求是同一个探头0-2℃,所有探头0-3℃，而我们对设备提出的要求是0-2℃或0-1℃，高于ISO标准。

蓝色星期六

设备供应商提供的验证文件，制药企业进行了相应的审核，算是规定中说的第三方验证服务吗？

叶非

蓝色星期六 发表于 2015-4-7 13:38
这是不是涉及到了验证的可接受标准的制定问题了。比如说灭菌柜的验证，我们对温度的要求一般情况下是URS中 ...

我个人认为，这点提出，和标准制订的是否合理，是没有什么太大关系的，而是要求你，在实际中，发生了达不到验证标准的时候，不是简单的修订方案使验证结果达到标准。当然，你可以通过偏差调查，调查结果是你引用的标准不合适。

蓝色星期六

uiofer 发表于 2015-4-7 13:45
我个人认为，这点提出，和标准制订的是否合理，是没有什么太大关系的，而是要求你，在实际中，发生了达不 ...

是吗，实际操作中可以这么走一走偏差。设备验证不通过的可能原因无非是标准太高或设备太差，再就是验证过程发生了错误，偏差比较好调查。

syhorchid

期待待续

lug1314520

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