【xiemufeng随笔】阅读《药品申报和审批实用手册》一书的心得体会

农夫山

阅读《药品申报和审批实用手册》一书的心得体会



近日，偶然拾得《药品申报和审批实用手册》一书（中国医药科技出版社2000年出版，由中国医药企业管理协会主编），其中有三点学习心得希望与众人分享……
一、加速试验3个月约等于长期试验2年
当加速试验3个月各项指标均无变化，则可认为该药品一般可在常温下保存2年基本无变化。但加速试验仅是初步结果，最后结论应通过2年留样观察后确定。
如此，可推理：加速试验3个月≈长期试验2年、6个月≈3年、9个月≈4年、12个月≈5年。在进行仿制药研发时，要注意观察原研制剂效期，同时仿制制剂效期应不得短于原研制剂，为此，在对共有的降解杂质进行比对研究时、便可采用以上时间来推断。
二、制订质量标准时有哪些做法？
在制订新药质量标准时需要完成许多基础研究，在这个过程中我们也发现一些做法，提出来供参考。
（一）对于一个创新的药物在研究初期，显然不可能也没必要进行全面深入的质量研究，但随着新药研究的逐步成熟，被研究的物质逐步形成新药时，则应有足够的资料和数据来说明这一药物的质量情况（点评：任何研究、包括仿制药，都是一个循序渐进、不断成熟与完善的进程，不可能一蹴而就、一步到位，所以研发单位无需在研发初期就追求尽善尽美）
（二）对于仿制国外的新药，所需要的资料可从文献报道或剖析实物中获得。（点评：15年前的专家们就已知晓：仿产品不是仿标准，应从剖析原研制剂着手、不能仅囿于既有文献/质量标准，可现今呢~）
（三）对于质量研究，其内容相当丰富，而实际制定质量标准时，只需选择其中某些必要项目列入标准中去。【点评：质量标准的制订是根据研究结果来确定的，绝非研究了多少个杂质就制订多少个杂质。如经研究：原料药制成0天制剂和 0天制剂经加速试验6个月，这两个环节杂质均无变化（请注意：是“无变化”、不是“没有”），则制剂质量标准中便可无需制订有关物质检查项，这就是“绿色检验”思维的体现，绝非检测得越多越好！】
（四）对于质量研究所采用的方法和手段，不一定都适合常规检验的要求。在制订质量标准时应选用简单易行又能反映质量面貌的方法。（点评：研究时所采用的测定法可与最终订入质量标准的方法不一致，只要结果一致即可。如杂质检测，研发时的大量样品测定均可采用归一化法、但质量标准中依然采用自身对照法，只要经验证两法测定结果一致便可，如此便可具备事半功倍的研发效能）
（五）对于质量标准的制订，并非检查项目越多，检查指标订得越严格，分析检验手段越先进，就认为这样的质量标准是高水平。因为一个好的质量标准，要在全国范围内生产该药的所有药厂实施。因此，药品质量标准的制订必须符合国情，并应有足够的依据说明标准能控制住药品内在质量。（点评：这段话与13年后、即2013年5月国家药典委员会网站发布的“国家药品标准工作研讨会议纪要”中的观点同出一辙，有异曲同工之妙。摘录如下：药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑……）
三、新药的有效期
新药及其制剂的有效期，可通过初步稳定性试验、或加速试验先订暂行期限。如加速试验三个月稳定，有效期可暂定为二年，然后在试生产期间继续考察其稳定性，通过留样观察，积累充分数据后，再制订正式的有效期（解读：国内企业均不重视有效期，几乎均是二年，反观原研制剂，很多为3年、5年甚至8年的产品。在此提醒大家：注意效期的重要性与背后巨大的经济利益！）
（原版详见附件PDF版，祝同仁们五一节快乐！）
随笔于节前 2015-04-30

农夫山

网友回复：


在合理的情况下，把繁琐的事情简单化，并且是经过验证的



从加速试验外推有效期的数学模型是什么呢？适用条件呢？

农夫山

法规方面，书越旧越不可鉴，
文学方面，书越老越是经典
勿读法规旧书，否则误入歧途

农夫山

一般情况是这样推断的：取市售原研制剂（假设效期为5年），对其进行至少6个月的加速试验，测得含量不断增加的杂质在不同时间点的含量，随后对其进行一元一次线性回归（通用法），求得斜率；随后再测得仿制制剂加速试验6个月的斜率数据，应不得大于原研制剂，据此，则可外延推导出仿制制剂效期不短于原研制剂。（当然，还要同时进行仿制制剂的长期试验）
以上思路供参考~

农夫山

（三）对于质量研究，其内容相当丰富，而实际制定质量标准时，只需选择其中某些必要项目列入标准中去。【点评：质量标准的制订是根据研究结果来确定的，绝非研究了多少个杂质就制订多少个杂质。如经研究：原料药制成0天制剂和 0天制剂经加速试验6个月，这两个环节杂质均无变化（请注意：是“无变化”、不是“没有”），则制剂质量标准中便可无需制订有关物质检查项，这就是“绿色检验”思维的体现，绝非检测得越多越好！“
就这点来说，在报批阶段，即使你能做到没有变化，CDE的老师也不敢认为你没有变化。

农夫山

降解速度并不是线性的，可能在某一时间之后飞跃式地改变，用一元一次线性回归并不能代表实际降解程度和速度，公式本身有问题。而且外推条件要参照各个稳定性数据的变异程度，也就是统计学差异，若差异过大，外推程度更加有限制，有效期设定还是主要参考长期稳定性数据，与加速试验相辅相成的。比如我根据ICH Q1A 和Q1E 汇总的一个表格：

条件	子条件	是否依从统计分析	有效期设定
加速条件下未发生显著变化	长期数据无显著变化	NA	2×长期数据覆盖时间，但不得长于12个月
	长期数据有显著变化	不依从统计分析的数据	1.5×长期数据覆盖时间，但不得长于6个月
		依从统计分析的数据	2×长期数据覆盖时间，但不得长于12个月
加速条件下发生显著变化	中间条件下未见显著变化	不依从统计分析	长期数据覆盖时间+3个月
		依从统计分析	1.5×长期数据覆盖时间，但不得长于6个月
	中间条件下出现显著变化	NA	不应超过长期数据覆盖的时间长度

以上是我的理解，欢迎大家指正哈~~~

红茶.

农夫山 发表于 2015-5-7 20:24
降解速度并不是线性的，可能在某一时间之后飞跃式地改变，用一元一次线性回归并不能代表实际降解程度和速度 ...

2×长期数据覆盖时间，但不得长于12个月

这里的“但不得长于12个月”，指的是长期数据覆盖时间，还是有效期？应该是前者吧？

大呆子

好象新修订的要求做常温稳定性考察必须满12个月