抗精神分裂症药物临床疗效研究：对EMA抗精神分裂症药物临床研究指南的讨论

yuuyake

精神分裂症是是由多种因素导致的一组症状群所组成的严重的临床综合征。病程多迁延，最终约一半左右患者出现精神残疾，为社会以及患者和家属带来严重的负担。目前抗精神分裂症药物的发展已经经历了两代，国际上新一代抗精神分裂症的药物正在研发中。

2013年，欧洲药物管理局（EuropeanMedicine Agency, EMA）发布的“guideline on clinicalinvestigation of medicinal products, including depot preparations in thetreatment of schizophrenia“[1]（以下简称为指南）在欧洲生效。这是精神分裂症领域药物研发和临床研究设计的一个重要指南，在简介了精神分裂症及其当前治疗后，重点讨论了抗精神分裂症药物的临床研发，涵盖了安慰剂的使用，疗效评估指标，人体药代学和药效学研究，以及临床疗效研究（三期临床研究）。

从临床研究的角度，评估新药物治疗精神分裂症的临床疗效，面临以下一些问题：

1、精神分裂症为慢性疾病，除了观察和评估药物的短期疗效外，还需要评估药物的长期疗效。

2、精神分裂症缺乏客观的疗效评估指标，目前疗效评价主要采用PANSS等问卷评分作为指标。

3、精神分裂症的诊断标准，随着时间而有变化，一些上市较早的药物，当初进行临床研究时的诊断标准，与当前的临床实践有一定出入，直接影响了其作为临床研究对照药物的价值和地位。

   EMA的指南，对这些问题也有清醒的认识，并试图解决这些问题。指南首先将三期研究分为两大部分，分别为短期疗效研究和长期疗效研究，前者用于确认药物是否有抗精神分裂症的效果，后者则用于观察和分析药物的疗效是否可以长期持续。

一、短期疗效研究

对于短期疗效研究，指南推荐了两种类型的研究设计，分别为前瞻性、随机、阳性药物平行对照的优效性研究，和前瞻性、随机、三臂平行对照研究（后者见图1）。两种研究设计中，建议的治疗时长均为4-6周，建议的主要疗效评价指标均为治疗的反应率（指南建议的治疗反应定义为，PANSS评分较基线下降≥30%）。

指南并不推荐单纯的阳性药物平行对照的非劣效（含等效）研究设计，因为非劣效研究设计存在一个常见的问题：往往无法确认研究药物是否真正有效。一般认为，一个真正有效的药物必须优效于安慰剂。单纯的研究药物非劣效于阳性对照的证据，并不能用来确证研究药物优效于安慰剂。这一问题，只存在于阳性药物对照的非劣效（含等效）研究设计中，阳性药物平行对照的优效性研究，并不存在这一困扰。如果研究药物优效于阳性对照，即使该阳性对照疗效可疑，仍可确认研究药物至少是优效于安慰剂的，即可确认研究药物有效。

以一个极为简化的模型为例，进一步说明虽然非劣效于安慰剂却不优于安慰剂现象。假设安慰剂治疗时，某疗效指标的值为0；阳性对照药物治疗时，该疗效指标的值为8；临床上公认的优效域为5，并设定非劣效域也为5。此时，可确认阳性对照药物是优效于安慰剂的。如果研究药物该疗效指标的值为4，则虽可认为研究药物非劣效于阳性对照，但阳性药物并不优效于安慰剂

对于这一问题，有两种方法可帮助解决。第一种方法是动态调整非劣效阈值。仍以前述的简化模型为例。已知安慰剂疗效为0，阳性对照药物疗效为8，如临床上公认的优效阈值为5，则调整非劣效域值为3。此时，只要研究药物非劣效于阳性对照，就有很大把握认为其疗效不会低于5，则可同时确认其优效于安慰剂。然而此种方法，要求有可靠的阳性对照相对于安慰剂的疗效结果，作为调整非劣效阈值的参考，最好是来自最近数年进行的高质量临床研究的结果，以减少使用历史数据引起的误差和偏倚。

第二种方法是添加一组安慰剂组，即将阳性药物平行对照的非劣效研究设计，变为图1所示的三臂平行对照研究。由于研究纳入了安慰剂组，在比较研究药物与阳性对照药物疗效的同时，可以进行研究药物与安慰剂的比较，以确认研究药物是否优效于安慰剂。

由于精神分裂症的诊断标准，随着时间而有所变化；同时，现有的阳性对照药物，已经上市了相当一段时间，因此对于非劣效研究，指南建议使用第二种方法。

但是，需要指出的是，三臂平行对照研究也存在一定缺陷。首先是安慰剂组的设立，必须慎重，需要注意可能存在的伦理问题、以及患者因未及时接受有效治疗而面临的风险。指南对此也有深刻的认识，所以建议短期疗效研究的治疗时长为4-6周。如果研究药物有效，这一时长足以体现其疗效；同时这一时长，对于安慰剂组患者，仍在可接受的范围内。指南还提出，要密切随访患者，并且研究方案中要制定病情严重患者的退出标准，以及挽救治疗措施。另外一个方案中没有提及、但实际起草方案时需要考虑的降低风险的措施是，是否采取不均衡分配，例如阳性对照：研究药物：安慰剂=2:2:1，以减少接受安慰剂治疗的患者数量。

三臂研究面临的另一个重要问题是，多重比较和与之相关的I类误差膨胀。即使不考虑阳性对照药物与安慰剂的疗效比较，三臂研究中也至少要进行两次比较（研究药物与阳性对照药物的比较，研究药物与安慰剂的比较）。指南建议将研究药物与安慰剂的比较作为主要终点，而将研究药物与阳性对照药物的比较作为次要终点之一。近年来国际上进行的一些研究，即采用此种处理措施[2]-[3]。但是此种操作，使得三臂研究的主要研究目的变成验证研究药物是否优效于安慰剂，而研究药物与阳性对照药物是否有差异，成为次要目的，相应的其结果也成为探索性的结果。

二、长期疗效研究

1、随机撤药研究

指南推荐的第一种长期疗效研究为随机撤药研究。此种设计中，研究药物开放治疗有效、病情得到控制的患者，才会进入随机双盲安慰剂治疗阶段，双盲阶段病情失去控制的患者，将退出研究并重新开始治疗，因而在很大程度上，规避了长期安慰剂治疗的风险。

但是此种设计，无法比较研究药物与阳性对照药物的长期疗效。此种设计中，一开始入选进入第一阶段研究药物开放治疗的患者中，并非所有的患者都对研究药物治疗有良好的反应，即第一阶段入选的患者，只有一部分会进入随机双盲阶段，而研究药物是否有效、取决于双盲阶段的结果。这会产生：（1）最初入选的患者数要明显超出确认研究药物是否有效所需要的患者数，提示研究效率低，同时研究成本增加明显；（2）因为为药物的筛选（Screening）作用，使得研究结论可能被挑战；即初始入选的患者，经过研究药物治疗一段时间后，可以分成两个亚组，分别为对该药物治疗反应较好的，和对该药物治疗无反应的，后者在第一阶段逐渐退出研究，前者才进入第二阶段，但前者可能不足以完全代表初始入选的患者；这可能影响双盲阶段的研究结论在初始入选的患者人群中的适用性。另一个没有得到充分研究和讨论的问题是，第一阶段开放治疗对第二阶段盲法的影响。经过第一阶段研究药物开放治疗后，受试者、其护理者或研究者，可能因为药物的气味、某些特征性的不良反应等，对研究药物有一定的辨识力，这将损害第二阶段的盲法。

2、单纯的阳性药物平行对照非劣效研究

    由于前述的非劣效于安慰剂不一定等同于优效于安慰剂，指南并不推荐此种设计。

3、短期疗效研究的延伸

虽然指南也提及了用此种方法来进行长期疗效研究，但对此加上了一些限制条件。例如，指南认为，在短期疗效研究结束后，如果所有患者全部使用研究药物开放延伸治疗，则由于延伸阶段为开放的、而且缺乏对照，因此很难确认研究药物的长期疗效。因此指南认为，延伸短期疗效研究来判断和分析研究药物长期维持治疗的效果，需要满足以下条件：阳性药物对照，实施盲法，所有进入短期研究的患者，都要随机入延伸研究，而不能只挑选对药物治疗反应较好的患者。

如前述，指南并不推荐单纯的阳性药物对照的非劣效研究设计，且安慰剂长期治疗不可行，意味着三臂研究几乎无法进行符合指南要求的延伸。这提示，指南只接受阳性药物平行对照的优效性研究的延伸，而且此种延伸的目的是，观察和分析研究药物的长期疗效是否优于阳性对照药物。

同时需要指出的是，指南提出的，不能只挑选对药物疗效反应好的患者随机进入延伸研究，似乎与指南推荐随机撤药试验有一定矛盾之处，因为如前述，随机撤药试验中存在药物筛选作用，只有对研究药物有较好反应的患者，才会进入随机双盲阶段。

4、随机撤药研究与阳性药物平行对照研究的混合设计

指南认为此种设计（见图4）可能是最优的长期疗效研究设计。虽然该设计复杂，但大体上可以视为是三臂平行对照研究的长期治疗版，只是为了规避安慰剂长期治疗的伦理和安全性问题，设计上进行了变化。理论上，该设计可以（1）通过研究药物与安慰剂的比较，确认研究药物长期维持治疗的疗效；（2）通过阳性对照药物与安慰剂的比较，分析阳性对照药物长期维持治疗的疗效；（3）通过研究药物与阳性对照药物的比较，观察和分析两者的疗效差异。虽然指南并未描述此种设计会以何指标为主要终点，但根据三臂研究推测，可能是以第二阶段研究药物与安慰剂的比较为主要终点。

虽然指南认为此种设计可能是最优的，但迄今为止，作者并未检索到采用此种设计的临床研究。背后的原因可能包括：

（1）该设计可能过于复杂，实施困难。

（2）该设计要求必须通过与安慰剂的比较，来观察和分析阳性对照药物长期维持治疗的疗效，并以此来支持第一阶段阳性药物对照的合理性；但对于研究药物的研发企业，此种要求可能有些过份，特别是阳性对照药物并非该企业持有的产品时。

（3）由于缺乏很客观的疗效指标，如果在第一阶段不实施双盲，可能引入观察者偏倚；而实施双盲，会增大研究实际操作的复杂性和困难程度，因为（a）这意味着在研究第一阶段结束时，可能需要进行揭盲，分辨出接受研究药物和对照药物的患者，以便对这些患者，进行第二次随机和盲法，以进行第二阶段研究；（b）研究者和研究药物的研发企业，可能也想进行中途揭盲，以提前了解研究药物相对于阳性对照药物的疗效；（c）在研究第一阶段结束时，进行中途揭盲的操作意味着可能需要建立独立的数据审核委员会。

（4）因为前述的随机撤药试验中药物筛选作用的存在，导致三次比较（阳性对照药物与安慰剂比较、研究药物与安慰剂比较、研究药物与阳性药物比较）时的人群均不完全一样，这可能影响研究的结论。

三、讨论

由于疾病的特点、诊断标准的演变、迄今缺乏很客观的疗效评价指标等原因，无论是短期疗效研究和长期疗效研究，指南似乎都不推荐单纯使用阳性对照药物的两组平行对照研究设计。似乎指南对阳性对照药物当前的疗效存疑，体现在三臂短期疗效研究，和随机撤药研究与阳性药物平行对照研究的混合设计中，均要求或建议进行阳性药物与安慰剂的比较。同时，似乎指南虽然对阳性药物疗效存疑，但又希望能得到研究药物与阳性对照药物的疗效比较结果，短期疗效研究，长期疗效研究中的（短期疗效研究）延伸研究、随机撤药研究与阳性药物平行对照研究的混合设计中，均含有研究药物与阳性药物的比较。

没有一种研究设计是完美无缺的，任何设计，均有其优势、亦有其不足。临床研究设计还需要兼顾科学、伦理、疾病特点和药品特点等，还要考虑到未来实际操作的困难程度，因此设计中会受到很多限制，必须在这些限制中寻求合理的平衡。此种情况下，如果赋予一个研究设计太多的观察目的，既要确认研究药物是否有效，还要比较研究药物和阳性对照药物的疗效，甚至去再次核实阳性对照药物的疗效，可能会顾此失彼。作为药物监管机构，EMA有这些考虑，本无可厚非，但强行要求在一个项目中同时完成这些目的，未免有些强人所难，同时可能产生新的严重问题。也许可以考虑转换下思路，先要求研究药物的申请者，必须确认研究药物的有效性，有效则批准上市；同时作为批准上市的条件之一，要求研究药物的申请者在上市后规定的时间内，完成和阳性对照药物的比较研究，在药品再注册审核时，将和阳性对照药物的比较研究结果一并纳入考虑。

syhorchid

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四叶花

抗精神分裂症药物的药效不是太好评价