近来,询问“如何测定药物渗透性”的网友甚多,本人整理归纳了一下,尤其找寻到国外一家可提供查询药物渗透性的网站,以飨广大业内同仁。
 药物渗透性测定法
一个可接受的测定活性药物渗透性的方法是进行人体内肠灌注试验(i)。当该方法用于渗透性研究时,应证明方法的适用性:包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定,以及阴性对照药品测定;并应通过下列补充试验提供支持性数据:(ii)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验;或(iii)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法,在培养的上皮细胞单层(例如,Caco-2)进行体外渗透性研究。需指出的是:方法(ii)或方法(iii)的测定结果是不能被单独使用的。
采用Caco-2细胞膜模型时,其透过性应大于酒石酸美托洛尔。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“rule of 5”规则,若药物分子(转运载体底物除外)满足下列任两个条件,往往预示该药物具有较差的透膜性,这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义:
① 含5个以上氢键供体(-OH 或-NH);
② 含10个以上氢键受体(N 或O)。
③ logP>5【P 为正辛醇/水(在pH7.4中测定结果)分配系数】;
④ 分子量超过500,尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。
综上所述,以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照,通过以上各项实验,可对药物的渗透性进行一个综合评价。
目前,在创新药物研发时,对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂,是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上,对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目;因此,设计出多种模拟人体的模型用于此项研究,现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着!
以上理论虽知晓,但要确定某药物的渗透性仍感“力不从心”!好在美国口服药物传递研究公司(Therapeutic Systems Research Laboratories Inc,简称TSRL公司)在该公司网站提供了免费查询系统,网址为: http://www.tsrlinc.com/services/bcs/index.htm ,其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述,大家可参阅!
上海药检所 谢沐风老师提供
二〇〇九年六月十六日