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本帖最后由 云笑风 于 2015-8-17 09:01 编辑
揭开质量量度的神秘面纱 2015年7月，FDA颁布了《Request for QualityMetrics Guidance for Industry》，即《质量量度要求行业指南》的草案（注：现在还没有强制执行），一时间，“质量量度”和前几年的“风险管理”一样，成为了制药人的时髦语汇。那么，到底什么是质量量度？是如何起源的？又有那些作用？具体要如何做才能符合指南要求？ 那么，就让我们揭开质量量度的神秘面纱，一睹她的芳容吧！ 质量量度的起源 评价一个人，可以从外貌、脾气、个性、学识、修养、财富、地位等各方面去评价。那么，对于制药企业的质量管理体系、对于一个药品的质量，又该如何全面地进行评价？为此，广大的药学工作者、质量专家经过几十年的努力，做出了各种卓有成效的工作，提出了cGMP，PV， PAT，QbD等等规范和方法。但是，所有这些的共同点：都是从行业内部着手，非常依赖于药企自身，以及监管部门的监督和执行。而不是像其他商品一样，接受市场及用户对产品质量的监管及选择。 要接受市场及用户的监管及选择，首要问题就是要把药品的质量好坏变得透明，直接并有效的呈现给用户（患者，医生，购买方......），当然，也要呈现给监管方。由此，FDA于2013年春季提出了质量量度计划。质量量度计划提出以来，ISPE、PDA、PhRMA、GPHA、BIO和布鲁金斯学会等机构分别发布了白皮书。利益攸关方和行业组织多次召开学术会议和研讨会，对量度的选取、定义、采集和计算方式等问题逐渐达成共识。 什么是质量量度？ 质量量度（quality metric）是用于评估制药企业质量体系优劣的新手段，现在还没有一个统一的定义。笔者认为，质量量度就是用于全面评价制药企业质量体系及产品质量的一些重要指标的统称。质量量度包括基于数据客观计算的指标：如批次接受率、产品质量投诉率、无效的OOS率等，也包括主观评价的指标：企业质量文化、产品工艺能力。 尽管制药行业内部有些人认为，质量量度不是新概念，但是以往都是每个制药企业自己指定一些质量指标来评估和分析本公司的体系运行水平。而不是像FDA一样，对质量量度的选取、定义、计算、报告、应用等进行全面深入的探索和规定。 质量量度计划的发展 质量量度计划自2013年春季由FDA提出。 2014年6月，ISPE联合麦肯锡公司启动了质量量度的企业试点工作。麦肯锡公司曾于2006年推出POBOS质量标杆管理项目，目前已有来自全球35个国家的20余家企业、140余个工厂参与，持续采集100多个量度数据。 2014年9月16日、17日，FDA联合药品质量研究学会（PQRI，Product Quality Research Institute）举办研讨会，与业界、学术界、药监界一同探讨药品质量的最新议题，以实现新时期药业的愿景：不借助大规模监管，形成最大程度地有效、敏捷、灵活，能可靠生产高质量药品的药品生产行业。质量量度是会议的主要议题之一。 PQRI会议上，FDA报告了对质量量度计划的最新思考。FDA初步明确了量度的采集频率和范围，要求工厂按年度上报每个药品（按药品申请）的季度数据。并进一步强调，上报质量量度数据是法律要求，需要满足2012年通过的《食品药品管理局安全与创新法案》（FDASIA）第VII编的规定。如果工厂拒绝上报质量量度数据，药品可能以掺杂论处，工厂和产品可能面临更高频率、更加严格的检查和审评。对于海外生产企业而言，可能得到进口禁令。 2015年7月，发布了《质量量度要求行业指南》草案（原计划2014年4季度发布）。 FDA以后准备做的工作：在联邦公报上发布召开公开会议的公告。开放案卷，征求对指南草案的评论意见；召开公开会议；关闭案卷，参考评论意见，修订指南；发布最终指南；开始正式采集和分析数据。预计要到2017年才会开始采集和分析质量量度数据。FDA申明，采集和分析数据的首年，将是FDA与业界学习、磨合的安全港（safe harbor）时期。 迄今，参与第一轮ISPE质量量度试点的企业共16家，包括38个工厂。目前仍在招募参与者。试点将考察业界和FDA提出的质量量度，统一各量度的定义，收集数据并检验量度的选择是否恰当。 在不久的将来（预计2016年第2季度），《质量量度要求行业指南》正式稿发布，2007年起将强制实施。并预计将于2020年前引入我国的GMP体系中。 质量量度指标及定义 ISPE试点项目中，质量量度指标已发展至14个，其中12个指标是通过收集的数据进行定量计算出来的，另2个指标（工艺能力和质量文化）是主要采用调查方式评估的定性指标。 在FDA发布的《质量量度要求行业指南》草案中，选取质量量度的原则是：（1）客观，（2）依据FD&C法案第704节规定的检查，（3）数据有益于评价产品和工艺的总体质量状况、生产商的质量承诺和药品质量体系（PQS）的健康度（例如运行有效性），（4）避免过分增加报告数据的负担。规定必须提交的质量量度指标是下述定义中的前4个，药企可选择提交的质量量度指标是下述定义中的后3个。各指标定义如下： 批次合格率（Lot Acceptance Rate）= 1 – x(x = 一段时间与质量标准相关的拒绝批次数除以在同一段时间同一设施的生产总批次数)。 产品质量投诉率（Product Quality Complaint Rate）=收到的产品质量投诉数除以同一段时间内放行总批次数。 无效的OOS 率（Invalidated Out-of-Specification (OOS) Rate） = 设施确认无效的成品OOS结果数除以OOS结果总数，再除以同一段时间设施进行的检验总数。 年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）按时完成率（Annual Product Review (APR) or Product Quality Review (PQR) on TimeRate）= 在每年到期日期 30 天内完成的 APR或 PQR 数除以该设施生产的产品数。 纠正和预防措施（CAPA）有效性：全面的纠正措施和预防措施流程已被认定为稳健质量文化的强有力指标。持续改进以防止不合格品或其它不良情况的初始发生（预防措施）或重复再发生（纠正措施）为基础。FDA 已经注意到，不稳健的质量体系往往依靠人员再培训防止复发（也就是说，同样的培训早已提供给过员工），然而更加稳健的质量体系考虑重新设计和开发工艺。要求关于可选量度 2 和其他可选方法的意见。 工艺能力：FDA认识到统计工艺控制的重要性，将其视为理解和管理产品和工艺变异的工具，对于申报和非申报产品都如此。FDA建议统计学家或者在统计工艺控制技术方面接受过充分训练的人员来制定数据收集计划、统计方法以及测量和评估工艺稳定性和工艺能力的规程。这些规程应说明如何开展趋势分析和计算，并应该防止对孤立事件过度反应，同时防止未能检测到意外的工艺变异。 设施管理层针对工艺能力结果采取的措施：对每个关键质量属性（CQA）是否计算工艺能力或工艺性能，并纳入产品的年度产品回顾或产品质量回顾。设施管理层在一些工艺能力或工艺性能指数较低之时，是否有政策要求纠正和预防措施(CAPA)。设施管理层在一些工艺能力或工艺性能指数较低之时，是否有政策要求纠正和预防措施(CAPA)。如果以上问题的答案是“是”，要明确什么工艺能力或性能指数将引发纠正和预防措施（CAPA）？如果以上问题的答案是“否”，请不要做额外的回答。 质量量度的作用 制药企业可以采用质量量度对本企业的质量管理体系进行全面的评价，根据评价结果，找到改进工作的方向、措施，并集中资源用于某些指标的改进。 对于监管部门，除了监管企业供应药品的质量外，还要提前预知市场各类药品供应的短缺。各国监管部门发现，绝大多数药品短缺是质量问题引起的，当某家企业的某个产品出现问题时，可能导致这家企业的某些产品或全部产品供应短缺甚至中断。监管部门通过对各企业质量量度的评估，就可以建立基于风险的检查计划，将有限的监管力量投入到可能给消费者造成最大风险的制药企业；并通过质量量度的分析提前预测最可能造成供应紧缺的药品品种，从而提前采取预防措施。 对于用户来说，可将药品监管部门发布的各企业质量量度情况作为参考，综合其他因素（如价格）来确定选择什么企业生产的药品。 制药企业应该如何应对 从质量量度指标可以看出，基础数据的收集整理分析非常重要，企业可以从以下几个方面进行工作： 1、要建立健全和强大的基础数据收集分析体系。配备足够的电脑、适用的软件、安排足够的人员进行基础数据的收集，并及时分析（如各主要参数的趋势分析）。 2、要加强各部门的沟通协作、信息共享。生产系统、QM系统、工程设备系统的数据各部门要充分共享，并进行系统分析，以找出各数据之间的联系及可以潜在的风险。 3、大办加强与用户的互动。如加强不良反应监测、客户投诉处理、用户访问等工作。对于很多药品生产企业来说，这些工作有很大的改善空间。 4、加强OOS调查处理。加强化验室管理、提高数据完整性基础上，尽量减少OOS数量，对于已出现的OOS，加强调查。 5、要加强CAPA管理（处理）。除了要重视是否采取了足够的纠正和预防措施，更要通过检查、回顾来评估纠正和预防措施的有效性。 6、做好年度产品质量回顾（PQR）。现有所有企业应该都在做这项工作，但很多企业是快要到一个年度时，才开始翻找各类数据，然后进行分析。工作量非常大，很难收集齐全有效的数据，回顾报告编写缓慢。在做好前述各项工作的基础上，回顾报告的编写将变得容易和快速。我要强调的是，回顾报告要加强对评价产品工艺能力的指标的分析，全面地评价产品工艺能力。 7、要加强企业质量文化建设。企业管理层的质量意识决定了企业的质量文化，质量文化从根本上决定企业产品质量能达到的高度。 8、严格遵循监管部门在质量量度方面的相关规定。例如，FDA规定所有药品生产企业每年度要将每一种制剂、每一种原料的质量量度数据报告给FDA；。报告需要在报告期限结束后的60日内提交；未能成功报告FDA要求的质量数据可能会导致FDA提高用来确定检查优先级的风险评级，可能导致提早检查，此外，不依据第704(a)(4)(A)节要求报告的设施，依据FD&C法案 第501节，其药品可能会被视为掺杂，并被采取执法措施。 质量量度计划实施中面临的问题 对于《质量量度要求行业指南》草案，FDA比原计划推迟了将近一年才发布，说明质量量度计划所遇到的困难比想象中的还要大。在质量量度计划实施中，可能遇到的问题如下： 质量量度指标的选取很难。到底要多少指标才能全面评价企业的质量管理体系？到底什么样的质量指标才是必不可少的？也就是说，什么样的质量量度“模型”才能准确地反映企业质量管理体系好坏以及产品质量的好坏？ 对质量指标的定义很难。对各指标的定义必须精确、对各述语的描述必须准确，特别是指标中的分母，对指标数据的大小及有效性影响非常大。 既要全面评价企业质量管理体系，又要减轻企业对数据的收集、分析负担，以避免浪费资源。处理这两者之间的平衡很难。 所有的这些问题，都有待去探索。最有效的办法就是开展试点工作，参与试点企业的数量还有待于增加，更多的质量量度指标有待通过试点工作去完善和验证。
作者：尹锋。执业药师，制药工程硕士，有十多年的欧美企业生产、质量管理工作经验，曾任某咨询公司技术总监，现为中国药品质量受权人协会秘书长。 手机：15960185689；QQ：584473091。欢迎交流！
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发表于 2015-8-17 08:56:45
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